肿瘤微环境一直是现代肿瘤生物学的一个关键和核心的问题，近年来由于肿瘤细胞学和分子生物学的进展，人们对于肿瘤和环境的相互关系有了更加深入的了解。当今肿瘤免疫疗法同样异军突起，但在这期间，肿瘤微环境给免疫治疗带来的屏障也已成为不可忽视的问题。

 

 什么是肿瘤微环境？

 

       肿瘤微环境（Tumor microenvironment，TME）错综复杂，简单概括，基本由血管，髓源性抑制细胞（MDSC），APC，淋巴细胞，嗜中性粒细胞，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和成纤维细胞，以及细胞外基质，可溶性因子（如细胞因子和生长因子）组成，而这些元素一定程度上都可阻碍人类抗肿瘤免疫应答。简单点讲，肿瘤微环境就像是肿瘤细胞给自己筑就了一个“进可攻退可守的堡垒”，想尽一切办法逃避阻碍人体免疫细胞的绞杀！

 

    肿瘤微环境如何影响肿瘤免疫治疗？

 

       一个成型的肿瘤是一个复杂的组织，而在这复杂的组织结构中，TME就像是肿瘤细胞给自己筑就的 “堡垒”，一层又一层的屏蔽和阻碍着人体自身免疫细胞的攻击，总结来看，其拮抗人类免疫系统的机制主要包括以下几点：

 

（1）TME肿瘤细胞上某些抑制免疫细胞（尤其是T细胞）应答的蛋白异常表达，可能会促使TME内肿瘤的生长和逃逸自身免疫免疫反应；

 

（2）生物屏障对肿瘤组织的包裹可导致免疫细胞迁移进肿瘤部位的数量不足；

 

（3）有限的抗原特异性T细胞群短暂激活或耗竭而未能及时抑制肿瘤生长；

 

（4）由于TME的作用，肿瘤抗原向引流淋巴结释放不足，淋巴组织内直接或间接抗原递呈量少，导致缺乏T细胞的致敏反应。

 

        众所周知，最近CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病的临床试验显示出了令人惊艳的疗效，完全缓解率近90%。然而，尝试用CAR-T治疗实体瘤的效果一直不太理想。虽然实验证明CAR-T在体外可有效裂解肿瘤细胞，那么CAR-T无法在体内实体瘤中发挥作用的原因之一可能是T细胞不能穿透TME的屏障，并且有数据表明TME在阻止T细胞进入肿瘤的同时，也能够迅速降低T细胞浸润肿瘤的活性。打个比方，CAR-T就像是在街道上24小时巡逻的“警察”，而非实体肿瘤（如白血病）的癌细胞像是一直在街上游荡作案的“罪犯”，只要二者相遇，罪犯一定会被消灭；但拥有TME的实体肿瘤则不同，他们有自己的“堡垒”当据点，“警察”无法轻易攻克，只能在外围放枪，自然伤害不到“堡垒”内部的“首脑”了。

 

   攻破肿瘤微环境的新策略

 

       PD-L1是肿瘤细胞利用TME拮抗人类免疫系统的一大“法宝”。 有数据表明，PD-L1在很多肿瘤细胞上的表达可大幅增加，而其配体PD-1主要表达于活化的T细胞表面，PD-L1与T细胞上PD-1结合抑制了T细胞的活化并诱导使其凋亡。换句话说，肿瘤细胞可以表达PD-L1抑制T细胞浸润肿瘤，导致机体抗肿瘤作用失效。如今，针对这一问题的PD-1类蛋白药物已经上市，与肿瘤免疫疗法连用，即可在肿瘤细胞使用自己的“法宝”前将其毁掉，其应用前景值得期待。

 

       另一个角度，与抑制机体免疫反应的PD-1相对的，以CD40/CD40配体（CD40L）为代表的可促进免疫应答类药物的研究也有突破性进展。CD40表达于B细胞，单核细胞和树突状细胞（DC），CD40L主要表达于活化的T细胞和血小板。通过CD40激活T细胞的抗原递呈能力并诱导共刺激，从而加强T细胞的致敏反应。也就是说，PD-1类药物是毁掉了肿瘤细胞对抗机体免疫的武器，那么CD40类药物就是在给人类免疫系统自己装备的武器升级了！模拟CD40L与CD40结合的抗体已被开发，在体外和体内都可以激活免疫反应；此外，这类抗体已进入临床试验并显示出了充满前景的结果。

 

       当然，克服肿瘤微环境新的方式还有很多，如正在悄然兴起的高亲和力性TCR-T疗法就已崭露头角，增强TCR与其抗原pMHC的亲和力，可以有效克服T细胞群短暂激活而达不到治疗效果等问题。目前，TCR-T研发国外企业主要有Adaptimmune、Kite、Juno等，国内企业有香雪等。

 

       Adaptimmune是TCR-T研究领域的领导者，其相关产品NY-ESO-TCR已和GSK达成合作，并已经获得了FDA授予的孤儿药资格，适应症为软组织肉瘤(滑膜肉瘤、黏液样圆形脂肪肉瘤等)；Kite和Juno两家也都拥有完善的TCR-T研发平台；广东香雪精准医疗技术有限公司主攻高亲和性TCR-T肿瘤治疗研发，目前公司首个产品TAEST16001注射液已获得IND批件，即将开展临床试验。不难看出，国内外免疫治疗界的巨头都在积极布局TCR-T的相关项目，那么TCR-T在肿瘤治疗领域，尤其是在突破肿瘤微环境方面有何优势呢？

 

       有研究证明，肿瘤细胞表面只需要一百个分子靶点，CAR-T就可以进攻并杀死这个细胞，在这种强烈的相互作用下，CAR-T对抗原靶点的专一性要求是极高的，而这样的靶点可遇不可求，虽然存在这样的靶点，但是很多都在细胞内表达，CAR-T的抗体分子无法进入细胞内部进行识别。从这个角度讲，TCR-T的优势就提现了出来，上述肿瘤细胞内理想靶点蛋白可降解后产生多肽，其多肽会被呈递到肿瘤细胞表面形成MHC多肽复合物，只要找到能够高效识别此复合物的特异性T细胞受体，就能实现TCR-T细胞对该肿瘤细胞的特异性杀伤。然而肿瘤微环境却处处设伏， MHC多肽复合物往往在肿瘤细胞表面的密度相对较低，但经过工程化改造提高亲和力的TCR-T则可在细胞表面MHC多肽复合物低拷贝情况下高效识别肿瘤细胞，并有效突破肿瘤微环境浸入肿瘤组织内部；另一个角度讲，MHC多肽复合物在肿瘤细胞表面低密度的状况，也可能一定程度上能够避免TCR-T细胞大量被结合阻断于肿瘤组织表面的情况，实现TCR-T细胞的均匀分布充分发挥药效。

 

      当然，近期CAR-T在攻克肿瘤微环境方面也有突破，如国外研究机构采用脑室内注射CAR-T细胞的方式（传统为静脉注射），使一位胶质母细胞瘤病情充分缓解，这也为CAR-T对抗肿瘤微环境、攻克实体瘤提供了新的思路。

 

     综合来看，如何击穿肿瘤微环境已是当今免疫治疗领域的热点，相关的新策略也是层出不穷，我们相信，在不久的将来，肿瘤微环境这个令全世界头疼的问题一定可以克服！