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肿瘤免疫逃逸机制

作者:香雪生命科学-张翠琼

发布时间:2022-04-29

阅读:115

 

       在人体免疫系统中,有胸腺、淋巴结、脾脏、骨髓和黏膜免疫系统等免疫器官,可以及时清除体内出现的病原体、肿瘤和衰变凋亡的细胞等“异己”成分,从而维持内环境的稳定。机体能够对肿瘤细胞产生免疫应答,为什么有些肿瘤还可以疯狂生长呢?

 

       肿瘤与机体免疫系统相互作用的过程分为清除期,平衡期和逃逸期三个阶段。肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过各种不同的机制逃避免疫系统的识别和攻击,从而在体内生长和增殖。肿瘤细胞免疫原性低下、免疫增强、效应T细胞功能异常、肿瘤微环境中的免疫抑制相关细胞和分子等的改变都可能导致肿瘤发生免疫逃逸。

 

                                      

局部T细胞与肿瘤细胞相互作用(Jian Cao,2020)

 

肿瘤细胞免疫原性低下

 

MHC类分子减少或缺失:在肿瘤免疫过程中,肿瘤细胞表面的MHC I类分子将其体内表达的抗原肽递送到细胞表面,抗原肽可以被T细胞表面的TCR识别和结合,从而启动免疫应答。当这个过程中的任一环节发生异常,都可能导致免疫应答发生变化。MHC I类分子表达减少或缺乏使肿瘤抗原递呈发生异常,从而对细胞毒性T淋巴细胞(CTL)产生耐受,可造成肿瘤在宿主体内持续性生长、转移性增强和预后不良。经典的HLA I类分子的下调或完全抑制会导致抗原递呈减弱和CTL识别降低;另外,非经典的HLA I类分子HLA-G可以通过与抑制性受体ILT-2、ILT-4和KIR2DL4直接结合,对NK细胞、T淋巴细胞和抗原递呈细胞发挥抑制作用。

 

抗原加工处理缺陷:肿瘤细胞通过修饰、下调或完全失去细胞表面抗原等多种方式使得抗原在合成和加工过程中出现异常,肿瘤细胞缺乏有效的抗原表位,HLA递呈抗原受阻或TCR无法正常识别抗原肽,从而躲避免疫系统的识别。同时,肿瘤细胞也会由于基因突变而发生抗原漂移,改变细胞毒性T细胞对抗原的识别。

 

缺乏共刺激信号:T细胞激活除了需要TCR识别肽-MHC复合物外,还需要共刺激信号。例如,B7家族是重要的协同刺激分子,可促进或抑制T细胞增殖和细胞因子产生。许多肿瘤细胞缺乏B7分子或其他黏附分子,无法为T细胞激活提供共刺激信号。

 

免疫增强

 

免疫增强是指血清中存在封闭因子,遮盖了肿瘤细胞表面的抗原决定簇,从而有利于肿瘤细胞逃避效应细胞的识别和攻击。肿瘤细胞或微环境中的细胞分泌过多的多糖分子、黏蛋白可覆盖肿瘤蛋白表面的抗原表位,或形成纤维外壳,导致抗原无法被T细胞识别。肿瘤免疫增强不仅与封闭因子有关,某些致敏淋巴细胞通过过继性注入带瘤宿主,也可刺激肿瘤细胞的生长。

 

效应T细胞功能异常

 

肿瘤免疫作用除了受肿瘤细胞自身、肿瘤细胞和T细胞之间的作用影响外,T细胞的状态和功能能也对肿瘤免疫产生影响。在癌症患者中,肿瘤微环境的改变显著影响了T细胞的表型和功能。T细胞通过识别肽-MHC复合物,启动下游的信号转导系统,发生肿瘤免疫应答。当T细胞功能发生改变,例如T细胞衰老;T细胞在癌组织、炎症部位被长期激活导致的T细胞耗竭;弱的共刺激信号和高抑制信号引起的T细胞无能等都可能导致肿瘤发生免疫逃逸。

 

肿瘤微环境中的免疫抑制相关细胞和分子

 

肿瘤微环境是指肿瘤细胞生长、增殖和转移的周围环境,除了肿瘤细胞外,还包括免疫细胞、免疫抑制相关的细胞、蛋白酶、细胞因子等多种成分。由于肿瘤的迅速生长,导致肿瘤微环境整体呈现缺氧状态,肿瘤细胞和外周组织细胞大量凋亡,细胞碎裂释放的趋化因子会引起炎症反应,从而改变肿瘤微环境。肿瘤微环境中的免疫抑制相关细胞和分子参与肿瘤免疫逃逸作用。

 

免疫抑制相关细胞:髓样抑制性细胞(MDSC)、调节性T细胞(Treg)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和肿瘤微环境中的基质细胞可通过分泌细胞因子、细胞间相互作用等途径抑制T细胞的增殖和功能。肿瘤及其微环境中的细胞因子等可诱导MDSC的趋化和产生,MDSC可以抑制树突状细胞的抗原提呈功能、抑制T细胞活化增殖。肿瘤细胞及微环境中的趋化因子CCL22可与Treg表面的CCR4作用,募集Treg至肿瘤组织中,而Treg的聚集抑制肿瘤特异性T细胞的免疫功能。Treg可通过竞争性结合IL-2、分泌IL-10、TGFβ、PGE诱导其他因子的产生的多种方式发挥抑制作用。肿瘤相关巨噬细胞参与肿瘤的发生发展,增强肿瘤侵袭与转移,通过分泌IL-10、TGF-β等参与免疫抑制作用。

 

肿瘤微环境中存在多种蛋白酶:肿瘤微环境中不同细胞分泌IDO、ARG、NOS、COX等多种蛋白酶,通过调节体内氨基酸或脂类的代谢发挥免疫抑制功能。

 

肿瘤细胞分泌免疫抑制因子:肿瘤细胞可分泌多种免疫抑制因子和表达某些蛋白分子,从而下调免疫效应细胞的活性。TGF-β、IL-10、VEGF具有负调节机体对肿瘤的免疫应答和促进肿瘤生长的作用。

 

       在细胞信号通路中,各种细胞之间的相互作用、蛋白质和细胞因子的关系错综复杂、不同的免疫抑制因子之间也存在相互作用共同调节肿瘤免疫逃逸过程。在机体中,肿瘤免疫是一个复杂的过程,涉及到细胞自身和微环境之间多种细胞、蛋白质、细胞因子之间的作用,而肿瘤的基因组不稳定性为其逃避免疫系统的攻击提供更多的方式,从而在体内生长和增殖。

 

参考资料:

1.《免疫学原理》(第四版),周光炎

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