T细胞治疗癌症-抗原的筛选

        大量的科学研究表明，TCR-T可以靶向并杀死表达了特定抗原的癌细胞。然而，若要用于治疗，首先需要在体外富集大量TCR基因修饰的抗原特异性的T细胞。利用这些工程细胞进行过继细胞治疗将是一种精确的治疗方法，因为它针对的是病人体内的癌细胞上表达的抗原。

        癌细胞在进展过程中会表达与未转化细胞不同的蛋白质。某些类似的肿瘤表达一些经常出现的抗原，这种抗原对于免疫识别的治疗方法是非常有吸引力的。这些抗原可以是唯一的，也可以是共有的。共有抗原分为肿瘤“分化抗原”、“高表达抗原”和“共有肿瘤特异性抗原” (http://cancerimmunity.org/peptide/)。许多由肿瘤-生殖细胞基因编码的“共有肿瘤特异性抗原”已经被鉴定。这些抗原可诱导免疫反应，对疫苗的使用或T细胞的治疗都是很有前景的候选靶点，如黑色素瘤相关抗原MAGE-A3、MAGE-A4和纽约食管鳞状细胞癌NY-ESO-1。许多研究也报道了“分化抗原”和“高表达抗原”能激起T细胞的应答，包括MART-1、gp 100、癌胚抗原(CEA)和p53。除了共有抗原外，“唯一抗原（独特抗原）”也有可能被用作靶向治疗，它们是只由肿瘤细胞表达的异常蛋白。在某些癌症中发现的病毒相关抗原也可用于产生抗原特异性的T细胞，例如人乳头瘤病毒。         

        在过去的3年中，新抗原作为潜在的精准免疫治疗靶点备受关注。新抗原是由正常体细胞的点突变所产生的，它只存在于肿瘤组织中，而不存在于正常组织。在个体化癌症治疗中，可以通过全基因组或外显子测序来确定最佳的候选新抗原。可以通过RNA测序来检测抗原的表达并预测一个新抗原表位是否被MHC所递呈，然后被T细胞识别。2016年，一项研究发现，突变反应活性的T细胞可以从捐赠供体的T细胞中富集出来，并用于治疗转移性癌症患者。CD4+和CD8+T淋巴细胞已被证明能够靶向在肿瘤细胞表观遗传、转录、翻译和翻译后修饰过程中出现的靶抗原表位。最近，基于技术上的突破，已证明许多内源性突变癌蛋白是肿瘤细胞特有的，这些蛋白可以被加工成抗原肽并展现在肿瘤细胞的表面，如此，体内免疫系统会将这些细胞识别为“非自体的”或外来的细胞。靶向高特异性的新抗原可以使免疫细胞能更好地区别癌细胞与正常细胞，以避免自身免疫的风险。因此，新抗原是免疫治疗一种理想的靶点。

        最近令人兴奋的结果表明，对患者新抗原有应答的TIL比其他类型抗原的TIL被更频繁地检测到。一些研究还发现，针对CTLA-4的单克隆抗体在治疗有高度突变负荷的癌症时特别有效。在用抗PD-1抗体帕博利珠（pembrolizumab）治疗的肺癌和膀胱癌患者中，非同义突变负荷程度与临床疗效密切相关。在使用T细胞来介导肿瘤消退时，分离和回输新抗原特异性的T细胞才能不产生脱靶的非肿瘤毒性。目前获得大量新抗原特异性T细胞的最佳技术是在体外将靶向识别新抗原的TCR基因转入T细胞。例如，一种识别突变的肿瘤特异性新抗原ERBB2蛋白的转基因CD4+T淋巴细胞诱导了胆管癌患者肿瘤的持续性消退。这些结果表明，通过使用包被有突变抗原表位并能够识别自体同源外周血T细胞的四聚体来分选TCR-T，并开发基于TCR-T细胞过继转移的治疗是可行的。进一步有趣的结果显示，来自PBMC和TIL的CD8+PD-1+细胞群包含有可以靶向患者特异性新抗原的淋巴细胞。然而另一项研究发现，已鉴定的新抗原的缺失导致移植肿瘤模型中肿瘤细胞的耐药。人类肿瘤中的新抗原库是否是稳定的，是否是可以始终靶向的，目前尚不清楚。Verdegaal等人设计了一项研究来观察新抗原的动态变化并发现任何可被检测到的稳定性。他们的数据表明，特异性T细胞识别的新抗原可以通过减少转录表达或完全丢失突变等位基因而丢失。因此，新抗原特异性T细胞的癌症免疫治疗应致力于开发免疫系统的适应能力。基于这些有希望的结果，在不久的将来，新抗原特异性T细胞可能是一个为开发个体化癌症治疗的新策略。

       用于TCR-T细胞治疗的候选靶抗原需要三个特征：（1）它们必须选择性地在肿瘤中表达，而不是在正常组织中表达（肿瘤特异性）；（2）它们与肿瘤发生有关（致瘤性）；（3）它们能够引起T细胞应答（免疫原性）。简单地说，选择合适的抗原是决定TCR-T细胞有效性的第一步，也是最重要的一步。

注：本文已获得原文[1]作者（Ping Y）就原文翻译以及网络刊登的授权。 [1] Ping Y, Liu C, Zhang Y. T-cell receptor-engineered T cells for cancer treatment: current status and future directions [J]. Protein Cell, 2018,