2020年2月17日，中国疾病预防控制中心新型冠状病毒肺炎应急响应机制流行病学组，在《中华流行病学杂志》上，发布了新型冠状病毒肺炎72314例确诊和疑似病例的流行病学特征分析。其中，60岁以上的老年组病例数占比，武汉为44.1%，湖北（包括武汉）为35.1%，全国（包括湖北）为31.2%；在死亡病例中，大多数为60岁及以上患者，且患有基础性疾病，如高血压、心血管疾病和糖尿病等^[1]。人们常说：“年纪越大，免疫力越低，身体越差”，其实这是有科学依据的。

 

       随着年龄的增长，免疫系统各部分会发生巨大的改变，我们称之为“免疫衰老”。这些改变往往导致老年机体对病原体反应下降、易感于细菌和病毒感染，同时出现疫苗接种效力下降。虽然对免疫衰老的理解在过去的几十年里稳步发展，但其潜在的机制仍然未被完全理解。今天，我们来聊一聊免疫衰老这一话题。

 

       免疫衰老涉及以下几个方面：(I)免疫细胞改变；(II)免疫细胞所在的淋巴器官和非淋巴组织微环境的改变； (III)免疫细胞及其微环境相互作用的改变。其中，免疫细胞随着年龄的改变研究得最为透彻。

 

一、固有免疫细胞的年龄相关改变

 

        固有免疫主要包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞在内的多种细胞类型。它们可迅速对入侵者做出应答，产生非特异性抗感染免疫效应；也可参与清除机体的损伤成分、衰老和恶性转化的细胞；同时，部分固有免疫细胞通过抗原提呈参与激发适应性免疫应答。随着年龄的增长，中性粒细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞等经历了大量的表型和功能重塑。

 

（1）中性粒细胞

 

        中性粒细胞占外周血白细胞的50%~70%，它是抵御病原微生物（真菌、细菌、酵母等）的第一道防线。主要发挥吞噬作用，其胞质内含有大量颗粒成分，包括用于消化吞噬细菌和异物的过氧化物酶和酸性水解酶类等；以及具有杀菌作用的分泌颗粒含溶菌酶等。在老年人中，中性粒细胞的胞内细胞因子分泌、H₂O₂和NO的产生及其吞噬功能均下降^[3]；这些改变往往与细菌感染、败血症的不良预后相关。此外，成熟的中性粒细胞表面表达多种模式识别受体（PRRs）。在较年长机体内，中性粒细胞的PRR信号减弱，其中包括TLR1/2信号（激活细胞因子和共刺激分子的表达）的缺陷^[4]，可能导致老年人对传染病和疫苗免疫反应的损伤。

 

（2）自然杀伤细胞

 

        自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)是抵御感染和恶性肿瘤的第一道防线。当刺激信号超过抑制信号达到临界阈值时，NK细胞可通过释放穿孔蛋白/颗粒酶、激活死亡受体(Fas，TRAIL)相关通路以及产生影响宿主免疫反应的细胞因子，从而杀死感染或转化细胞。根据CD56表达密度不同，人NK细胞可分为CD56dim和CD56bright两群。CD56dim代表相对更成熟的亚群，主要负责病毒感染和恶性细胞的直接杀伤；相反地，CD56bright是NK细胞参与免疫调控的细胞因子(如IFN-γ、TNF-α)和趋化因子(如MIP-1a和RANTES)的主要来源。随着年龄增长，CD56dim NK细胞的数量和比例不断增加，但NK细胞的细胞毒性在单细胞水平中降低；对于CD56bright NK细胞，其数量、比例以及受刺激后产生细胞因子和趋化因子的能力随年龄的增长而下降^[5]。同时，它们的迁移能力不足，激活和抑制性受体的多样性发生改变，可直接增加老年小鼠对疾病感染的易感性^[2]。

 

（3）单核/巨噬细胞

 

        单核/巨噬细胞是机体固有免疫系统的重要细胞组分，具有很强的吞噬作用。随着年龄增长，巨噬细胞吞噬凋亡细胞的能力减弱，而凋亡碎片的积累可能引起老年机体免疫系统功能障碍，导致自身免疫发展。此外，单核/巨噬细胞对病原体相关分子模式（PAMPs）的反应缺陷也有描述，包括活化酶的磷酸化降低、细胞因子分泌和吞噬作用减少和延迟^[2]；从而削弱先天免疫和适应性免疫之间的相互作用，这可能解释了老年人易感于传染性疾病和对疫苗接种的不良反应。

 

（4）树突状细胞

 

        树突状细胞（dendritic cells，DCs）是功能最强的专职抗原提呈细胞，其最重要的功能是摄取、加工和提呈抗原，诱导机体产生免疫应答。其年龄相关的变化包括抗原和/或微生物的摄取减少，使其无法在体内成熟，导致T细胞刺激必需的共刺激分子和关键细胞因子的迁移和表达降低。此外，DCs的抗原提呈能力也随着年龄的增加而下降，这在病原微生物逃逸直接抗原提呈中显得尤为重要。某些DC亚群的迁移特性也出现明显缺陷。在转录组水平和细胞因子分泌水平上，衰老DCs对天然免疫配体的反应减弱，是否因PRRs表达降低尚存在争议^[2]。

 

二、适应性免疫细胞的年龄相关改变

 

        参与适应性免疫的淋巴细胞和固有免疫的非淋巴细胞间的一个重要区别是， T、B淋巴细胞表达结构极为多样性的抗原受体，能够识别数量很大的抗原物质。功能上，淋巴细胞亚群包括效应细胞、调节细胞和记忆细胞。其中，B细胞识别抗原后，分化为浆细胞产生抗体，介导体液免疫应答；T细胞按其功能可分为三个亚群：辅助性T细胞（CD4⁺）、细胞毒性T细胞（CD8⁺）和抑制性T细胞，识别被提呈的抗原后，直接发挥细胞免疫作用。T、B淋巴细胞在很大程度上受衰老的影响。有些变化发生在造血干细胞发育的早期，常见于两种谱系的祖细胞中。此外，在胸腺和骨髓基质中也观察到与衰老相关的缺陷^[2]。

 

（1）外周淋巴细胞的稳态改变

 

        在青少年时期，机体内产生的naive淋巴细胞群在外周稳态机制下可长期维持，但随着年龄增长，这种维持作用会被破坏。此外，在人类生命周期中，naïve T、B细胞也可通过与病原微生物的相互作用，分化为记忆型淋巴细胞亚群，导致naïve T、B细胞的绝对数量减少^[2]。

 

         随着年龄的增长，机体内维持Naïve B细胞谱系的关键因子BAFF (BlyS)减少；而环境和/或自身抗原特异的记忆B细胞逐渐积累，从而导致B细胞抗原受体（BCR）库多样性降低^[2]。同时，人体内还存在一群与边缘区和/或滤泡性B细胞相似的衰老相关B细胞，它们不依赖于BAFF (BlyS)存活，对BCR和CD40刺激有抵抗性，但对先天免疫受体刺激有反应，对自身反应性起重要作用^[6]。

 

        对于naïve T (T_N) 细胞来说，关键维持因子IL-7并没有随着年龄的增长而减少；然而，由于次级淋巴组织的结构性退化，影响T细胞的进入和关键生存因子的获取，使T细胞稳态无法维持^[7]。因此，一些CD8+或CD4⁺ T_N细胞的表型发生改变，并转化为记忆样的“虚拟记忆”T细胞(T_VM细胞)。T_VM细胞可执行多种免疫功能，但与病原微生物对抗后，逐渐失去充分扩大群体的能力，呈现有限的T细胞表面抗原受体（TCR）库^[2]。

 

        尽管适应性免疫系统的衰老常被认为从naive型向memory型淋巴细胞转变，但这仅仅是相对的，衰老本身并不导致记忆型T、B细胞的绝对积累。而感染巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）的机体（尤其是老年人）内，由于CMV抗原特异性细胞克隆大量扩增，往往导致记忆型T细胞的绝对积累^[2]。

 

（2）B细胞功能反应的年龄相关变化

 

       B细胞的功能随着年龄的增长而减弱。这是由于衰老的B细胞对关键转录因子E47（启始Ig重排）的诱导能力下降，致使调控抗体基因类别转换和体细胞高频突变的关键酶胞嘧啶核苷脱氨酶(AID)表达不足，最终导致老年人不能产生高亲和力的抗体，影响了抗体介导的免疫功能^[2]。随着年龄的增大，疫苗对人的保护能力越来越低。研究表明接种疫苗的老年人群中同样存在记忆B细胞的，但后续反应中抗体滴度却降低，可能是由于转录抑制因子Blimp-1表达减少导致记忆B细胞分化为长寿浆细胞的能力下降^[2]。

 

（3）T细胞功能反应的年龄相关变化

 

       在老鼠实验上证明，老年机体CD4⁺ T细胞TCR传递抗原信号能力下降，主要是由于CD4⁺ T细胞缺失抑制磷酸酶DUSP6的microRNA miR-181，磷酸酶DUSP6可减弱TCR信号，导致TCR信号减弱，最终导致细胞增殖受阻^[8]；相反，从老年人外周血PBMC中分离纯化的CD8⁺ T_N细胞几乎不存在增殖问题^[2]。在应对细胞内感染时，老年小鼠的T_N细胞由于T-bet (Th1亚群的主要调节因子) 诱导下降，导致下游效应分子（如肿瘤坏死因子、干扰素-γ、颗粒酶B）减少（如图1），从而无法有效扩增和分化^[2]。此外，成年小鼠TCR β链可变区多样性较大，不同动物之间几乎没有重叠；而老年小鼠T细胞抗原受体库的多样性高度受限，2~4个主要克隆占据TCR库的70-80%，相同的克隆在不同动物中都有发现^[2]。

 

图1 Naïve CD8⁺ T细胞活化的年龄相关缺陷^[2]

 

三、总结

        2018年我国≥60岁老年人口为2.49亿，占总人口的17.9%^[9]；预计2050年将达4亿以上，其中>80岁高龄老人将达1.5亿^[10]。尽管老年免疫系统存在许多缺陷，但我们可以通过许多手段来改善。衰老是一个可塑性的过程，可以通过营养和药物干预来延缓；而免疫系统的老化同样具有可塑性。已有研究报道，通过改善先天免疫和适应性免疫系统的激活过程、改变固有免疫和适应性免疫细胞的代谢途径和诱导免疫系统产生新的幼稚型淋巴细胞等方法可重塑衰老的免疫系统^[2]。最近针对代谢检查点、雷帕霉素靶标mTOR的药物研究在改善老年人免疫力上具有良好的疗效^[2]。因此，科学家们应提高对老年人免疫的关注，研究改善衰老免疫系统的方法，为提高老年人健康水平，实现健康老龄化奉献一份力量。

 

参考文献：

[1] 中国疾病预防控制中心新型冠状病毒肺炎应急响应机制流行病学组. 新型冠状病毒肺炎流行病学特征分析 [J/OL] . 中华流行病学杂志,2020,41 (2020-02-17).

[2] Nikolich-Žugich J. The twilight of immunity: emerging concepts in aging of the immune system. Nature Immunology. 2018 Jan;19(1):10-19.

[3] Hazeldine, J. & Lord, J. M. Innate immunesenescence: underlying mechanisms and clinical relevance. Biogerontology 16, 187–201 (2015).

[4] van Duin, D. et al. Age-associated defect in human TLR-1/2 function. J. Immunol. 178, 970–975 (2007).

[5] M. Le Garff-Tavernier et al. Human NK cells display major phenotypic and functional changes over the life span. Aging Cell. 2010 Aug;9(4):527-35.

[6] Hao, Y., O’Neill, P., Naradikian, M. S., Scholz, J. L. & Cancro, M. P. A B-cell subset uniquely responsive to innate stimuli accumulates in aged mice. Blood 118, 1294–1304 (2011).

[7] Becklund, B. R. et al. The aged lymphoid tissue environment fails to support naïve T cell homeostasis. Sci. Rep 6, 30842 (2016).

[8] Li, G. et al. Decline in miR-181a expression with age impairs T cell receptor sensitivity by increasing DUSP6 activity. Nat. Med. 18, 1518–1524 (2012).

[9] 国家统计局. 2018年国民经济和社会发展统计公报[EB/OL].[2019-10-20].

[10] FangEF, Scheibye-KnudsenM, JahnHJ，et al. A research agenda for aging in China in the 21stcentury[J]. Ageing Res Rev，2015，24:197-205.