肿瘤免疫疗法目前正处于抗肿瘤药物市场的塔尖，诸如CAR-T，TCR-T等新兴抗肿瘤疗法正在取得不断突破，而溶瘤病毒是也肿瘤免疫疗法的一个重要分支，近期溶瘤病毒联合用药的临床试验取得突破性进展，相较于其他肿瘤免疫疗法，溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势，而这些也有可能使其成为继免疫检查点抑制剂药物之后的另一重大突破。

 

什么是溶瘤病毒

 

       溶瘤病毒是一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，能选择性感染肿瘤细胞并在肿瘤细胞中复制继而裂解肿瘤细胞，并刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应。世界上最早出现溶瘤病毒的临床报道，是在1904 年一位42 岁换白血病的女性因感染流感而使肿瘤有所消退，而在1912年一名子宫颈癌患者在注射狂犬病疫苗后，肿瘤随之缓解消减。当然，自然界很多病毒都有溶瘤作用，但大多数病毒病具有较强的病原性，并不能直接用来治疗肿瘤，所以近些年临床用溶瘤病毒的选择和改造也是一大研究热点。

 

溶瘤病毒应用于临床的发展史

 

       溶瘤病毒应用于临床的发展史基本可分为三个阶段：野生病毒株发现应用、基因改造病毒株研发、基因插入及联合治疗增效。

 

       溶瘤病毒在临床上的探索和尝试始于19世纪末20世纪初，那时野生病毒株也是刚被发现，这期间陆续有关病毒感染的肿瘤患者的病情缓解或痊愈的报道，溶瘤病毒及相关临床应用研究也进入第一阶段。 随后研究人员利用变异后的天然弱病毒株进行溶瘤治疗，水痘病毒、麻疹病毒等野生型病毒或减毒毒株短期内展现出一定的抗肿瘤效果，但天然溶瘤病毒对肿瘤细胞杀伤能力有限，易激活宿主免疫系统被清除掉，研究人员难以有效控制病毒病原性。而随着众多化疗药物的崛起，溶瘤病毒研究也随之被冷漠。

 

       上世纪90年代，现代分子生物学和生物技术井喷式发展，重组病毒基因组改造技术也逐渐成熟，溶瘤病毒的临床应用研究也进入了第二阶段，其在溶瘤效果、安全性及特异性方面都有了显著进步。1991年，人类首次对单纯疱疹病毒1型（HSV-1）进行胸苷激酶(Thymidine kinase , TK)敲除基因改造，癌症的溶瘤病毒治疗开始有所突破。几年之后，基因改造的腺病毒ONYX-015进入I期临床试验。而重组腺病毒-p53抗癌注射液于2003年获得原CFDA批准，成为世界上首个获准上市的基因治疗癌症药物，次年非致病性的人肠道细胞病变孤儿病毒（enteric cytopathic human orphan virus）RIGVIR，在拉脱维亚获批用于治疗黑色素瘤，2005年，重组人5型腺病毒注射液在中国获批上市。然而，不得不指出的是这些层出不穷的产品临床效果都没有达到人们的预期。

 

       直到2015年，FDV正式批准的携带人粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的重组单纯疱疹病毒产品T-VEC（Talimogenelaherparepvec, Imlygic）上市，才标志溶瘤病毒技术的成熟和对溶瘤病毒治疗癌症的正式认可，从而开启了溶瘤病毒临床研究的新篇章。

 

溶瘤病毒治疗肿瘤未来的发展方向

 

       溶瘤病毒治疗肿瘤的机制大概可以归纳为两类：1.直接溶瘤，也就是溶瘤病毒感染肿瘤细胞对其直接杀伤，这是溶瘤病毒的概念来源，溶瘤病毒通过特异性感染肿瘤细胞，在其中繁殖引起肿瘤细胞溶解，而其对正常细胞不感染或感染不杀伤；2.免疫激活，通过溶瘤病毒的相关作用以及一系列免疫应答，重新激发人体免疫系统识别肿瘤的能力。采用直接溶瘤的机制进行癌症治疗，至今并未有太多突出临床结果，毕竟要设计一种兼具肿瘤特异性与溶瘤效果，又可以规避病毒本身病原性的出色病毒颗粒是很困难的；而溶瘤病毒联合免疫疗法进行肿瘤治疗，由于其本身的优势被捧得越来越热，也被认为是该领域未来发展的大趋势，时下溶瘤病毒联合免疫疗法也的确在抗肿瘤领域取得了很不错的结果。

 

       现成的例子便是FDA已批准上市的T-VEC（Talimogene laherparepvec, Imlygic），其适应症是手术切除后复发的黑色素瘤的不可切除病灶的局部治疗，由于治疗效果及适宜人群较少等原因导致该产品并未取得良好的销售市场，但是，溶瘤病毒疗法由于其良好的安全性和多途径杀伤肿瘤的机制，使得其在肿瘤联合用药领域存在巨大的市场潜力。不久前，《CELL》就报道了溶瘤病毒T-VEC与PD-1抗肿瘤药物Keytruda联合用药用于黑色素瘤，肿瘤缓解率高达62%，其中33%为完全缓解。当然，近几年溶瘤病毒与其他抗癌药物的联合用药的实验结果也层出不穷，溶瘤病毒在联合免疫检查点抑制剂等方面都显现出良好的抗肿瘤效果，甚至在PD-1 抑制剂治疗效果不佳的三阴性乳腺癌和脑瘤中也显示出良好的抗肿瘤效果（在临床前研究中对三阴性乳腺癌的治愈率达90%），颠覆了业内对溶瘤病毒治疗效果不看好的传统认识。

 

      随着技术的发展与研究的深入, 我们也更期待溶瘤病毒与TCR-T, CAR-T等当红肿瘤免疫疗法联用的治疗效果，相信这种联用抗癌的疗法一定会有更加光明的前景。