识别和杀死异常细胞是免疫系统的天然属性，但是癌症细胞经常有逃避免疫系统的能力。近些年来，生物技术和肿瘤免疫领域的快速发展产生了几种治疗癌症的新方法，通过增强免疫系统中某些活性成分，解除癌症细胞对免疫系统的抑制，基因改造免疫细胞来发挥作用。 免疫治疗分为免疫细胞的治疗和药物的治疗，但两者不可完全分开，经常联合运用以达到多方位消除肿瘤的目的。广义的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂，免疫细胞治疗，溶瘤病毒，治疗性抗体，癌症疫苗，以及免疫系统调节剂等。

 

免疫检查点抑制剂

 

       癌症细胞包含大量的突变，这些突变导致蛋白表达的改变，可能会被免疫系统认为是外来抗原进而启动免疫反应。尽管在动物模型和患者身上可以观察到内源性的抗肿瘤免疫反应，但这种免疫反应并不足以对抗肿瘤，因为肿瘤细胞可以引发肿瘤特异T细胞的免疫耐受。免疫检查点抑制剂即基于此而设计，阻断由癌症细胞发出的免疫抑制信号。目前FDA批准了三种免疫检查点抑制剂，Ipilimumab（Yervoy）针对CTLA-4，Nivolumab（Opdivo）和pembrolizumab（Keytruda）针对PD1, Atezolizumab (Tecentriq)针对PD-L1。Ipilimumab作为抗CTLA4的抗体，拦阻了肿瘤对免疫系统的喊停反应，使T细胞正常地激活。抗PD1或者抗PDL1的抗体能够阻止PD1与PDL1结合，阻止了导致T细胞抑制的信号通路，使得T细胞可以顺利杀伤癌症细胞。

 

癌症疫苗

 

       治疗性疫苗通常是从患者的癌症细胞或者癌症细胞合成的物质出发进行设计，使得树突细胞负载上肿瘤特异的抗原递呈给宿主T细胞，进而将T细胞激活，引发免疫应答。癌症细胞可以通过创造一个抑制免疫反应的微环境来引发免疫耐受，要打破免疫耐受，就要寻找高质量的抗原提供给免疫系统，使得这些抗原顺利地诱导免疫系统攻击携带同样抗原的肿瘤细胞。然而目前为止不论是使用单一抗原（例如MAGE-A3用于非小细胞肺癌），还是肿瘤细胞裂解物（例如GVAX），都没有取得成功。

 

       树突细胞是最主要的抗原递呈细胞，癌症疫苗的常用研发思路就是DC疫苗。2010年FDA批准上市的治疗性疫苗Sipuleucel-T（Provenge）就是DC疫苗。从患者的外周血单核细胞中提取树突细胞，负载上前列腺癌特异的抗原，回输至患者体内。患者的中位生存期延长了4个月。但是临床试验并没有显示出肿瘤缩小或疾病反应率的提升。并且鉴于方法较复杂也并没有被广为使用。

 

       除此之外，LANEX-DC德国政府批准的一种DC疫苗。通过采集患者血液，分离、筛选出高纯度DC细胞，混合了细胞因子GM-CSF、肿瘤特异性抗原（PAP）等物质进行培育，使DC细胞活化，再回输患者，激活患者体内的T淋巴细胞，从而诱导产生针对表达PAP的肿瘤细胞的特异性免疫杀伤效应。虽然在临床上对某些恶性肿瘤，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌，取得了一定疗效，但制备过程复杂，推广困难。

 

       日本东京大学医科学研究所结合“WT1肽”研发新一代树突细胞疫苗技术，与许多我们所知的树突状细胞疗法不同，是根据患者的“人类白细胞抗原（HLA）”类型的检测结果，将最适合患者的WT1短肽掺入从患者血液培养的树突状细胞中，制备与患者的HLA相容的疫苗，该产品已在日本上市，但使用范围较小，长期疗效有待观察。

 

       目前树突状细胞肿瘤疫苗正在全球范围内被迅速、广泛的研究 ,并且已在动物实验和早期的临床实验中取得了很有意义的结果，未来可期。

 

细胞治疗

 

       在通常情况下，即使人体内存在识别肿瘤的T细胞，也有可能不引起明显的生物学效应，原因是无法有效激活，分化和扩增，数目太少。肿瘤也可通过下调抗原递呈抗原的HLA复合物的数量，避免激活T细胞。细胞治疗通过体外扩增抗原特异性T细胞，或者通过基因改造增强T细胞识别能力，就是要解决这个问题。

 

       细胞治疗经过数十年的发展，取得了相当明显的疗效，为治愈肿瘤带来了曙光。在早期的临床试验中，一些患有晚期癌症的患者通过（adoptive cell transfer，ACT）疗法之后肿瘤彻底消失了。某些患者的治疗效果能持续了好几年。发挥抗肿瘤作用的是从肿瘤中提取肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs），这些T细胞在体内受到抑制，不能有效地扩增到一定数量以消灭肿瘤细胞。通过实验室分离出TIL，使用细胞因子进行扩增培养，然后回输入患者体内，可以克服这些障碍进而达到消除肿瘤的目的。

 

       随着技术的发展，通过基因改造自体T细胞，增强其识别抗原的能力，扩增后再回输，能使自体T细胞发挥出更大的抗肿瘤效果。近几年最炙手可热的CAR-T/TCR-T细胞治疗均采用了这种技术。经基因修饰后，自体T细胞，表达嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）或者特异性T细胞受体(TCR)，扩增之后回输到患者体内。美国FDA批准了两款以CD19为靶点的CAR-T产品上市，CAR-T虽然对血液瘤疗效明显，但对实体瘤的疗效尚有待观察，诺华最近宣布放弃CAR-T在实体瘤领域的尝试， 为CAR-T技术的未来增加了不确定性。目前国内外的TCR-T尚处于临床实验阶段，在抗原选择方面，TCR-T比CAR-T优势更明显，TCR-T识别的抗原不依赖于表达于细胞表面的膜蛋白，结合抗原后TCR-T启动的是T细胞自然信号系统，不同于CAR-T的人工信号系统。在已进行的临床实验中，TCR-T显示了对肿瘤，特别是实体瘤的疗效。国内首家获批临床的TCR-T是广东香雪精准医疗技术有限公司（XLifSc）开发的针对实体瘤（NY-ESO-1抗原）的免疫治疗。NY-ESO-1在多种实体瘤，特别是滑膜肉瘤中，表达水平较高，经过基因改造过的T细胞，增强了与NY-ESO-1的结合能力，与人体正常的T细胞相比，抗肿瘤活性更强。

 

      随着基因编辑技术的运用，未来的细胞治疗也不依赖于自体T细胞，基因编辑技术敲除了T细胞的受体和递呈自身抗原的HLA, 避免了不必要的免疫反应。使得异体T细胞回输成为可能，为患者治疗提供了新的细胞来源。

 

免疫系统调节剂

 

       临床上免疫治疗常使用是调节免疫系统活性的蛋白，包括细胞因子和某些生长因子。两种常用于癌症治疗的细胞因子是白介素2（IL-2）和α干扰素（IFN-α）。免疫调节剂可能通过多种不同的机制发挥作用。例如，干扰素可以激活包括自然杀伤细胞和树突细胞在内的白细胞，进而增强免疫系统对癌症细胞的杀伤能力。除此之外，能增强人体免疫能力还有有化学合成药物左旋咪唑、异丙肌苷等，人或动物免疫产物胸腺素，微生物来源的卡介苗及其他来源的生物多糖，某些中药有效成分等。

 

溶瘤病毒

 

       溶瘤病毒并不是一种新型治疗方法，对病毒治疗癌症的研究已经有上百年的历史，却长久以来都没实现以毒攻毒的效果，直至人们可以使用基因工程对病毒进行改造，溶瘤病毒疗法才有了新的希望。溶瘤病毒被认为通过两种机制发挥作用，一是选择性地感染肿瘤细胞而导致肿瘤细胞的裂解破碎死亡，二是诱导系统性的抗肿瘤免疫反应。目前FDA批准上市的溶瘤病毒只有一种，即在2015年10月27日批准上市的lmlygic (Talimogene laherparepvec)，也称为T-VEC，是一种经过基因改造的单纯疱疹病毒，用于皮肤及淋巴结黑色素瘤的治疗，T-VEC随后也被欧盟批准上市。 一项在436位不可切除的黑色素瘤患者中的III期临床试验显示，接受Imlygic治疗的研究受试者有16.3%的人其皮肤及淋巴结中黑色素瘤病灶减小，并且这种减小持续至少6个月，相比之下，接受对照药物治疗的受试者中有2.1%的人达到这一标准。

 

总结

 

       目前免疫治疗手段多种多样，在对某些肿瘤（特别是血液瘤）方面，免疫治疗已经取得了明显的效果，但对实体瘤依然存在很大挑战。可以预计的是，未来抗肿瘤依然以攻克实体瘤为重点目标，策略一定是多种治疗措施联合使用，针对患者个体化治疗的倾向更加明显。