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肝癌与Hippo信号通路

作者:香雪生命科学研究中心-张龙兴

发布时间:2019-06-29

阅读:247

 

       我们知道,肝脏是人体最大的解毒器官,而肝炎病毒、酒精等有毒物质或有毒代谢物容易诱发肝细胞的基因突变。尽管大多数真核生物的体细胞是二倍体的(即仅含有两组染色体,分别遗传自父本和母本),但是对于一些特殊的组织器官比如肝脏、心脏等就含有多倍体细胞,尤其是肝脏组织含有比例较高的四倍体、八倍体等多倍体细胞,多倍体被认为有利于提供代偿性的正常基因来维持肝脏稳态。通常多倍体细胞会停滞在细胞周期的间期(G1期),这些细胞很少进行细胞分裂增殖,并且最终会走向细胞衰老死亡。直到肝脏受损后,多倍体细胞将会受胁迫进行增殖,再生修复受损的肝组织。这些多倍体细胞的分裂往往会导致三倍体、五倍体、七倍体等非整倍体的产生,也就是说它们会丢失其匹配的染色体或染色体片段,这将使得其原癌基因得以扩增或者抑癌基因发生丢失,最终引起基因组不稳定和肿瘤的发生发展。

 

 

       Hippo信号通路在调节组织成体干细胞的分化和增殖,调控器官再生与尺寸大小中具有重要作用。研究发现对Hippo信号通路重要成员(WW45,Mst1/2, Lats1/2)肝脏特异性敲除和过表达Hippo信号通路下游靶基因YAP的小鼠肝细胞进行流式分析发现,在肝脏中Hippo信号通路缺失会导致多倍/异倍体细胞比例显著增加,这些细胞进一步发生不正常的分裂造成基因组不稳定性。尽管Hippo信号通路缺失引起多倍体关键负调控分子P53表达水平的明显上调,但并不能阻断这一现象的发生。深入研究发现, Hippo信号通路下游效应分子YAP通过AKT-SKP2信号促进二倍体细胞向多倍体转化及多倍体细胞的生长增殖。YAP可以强烈诱导乙酰转移酶P300对E3泛素连接酶SKP2的乙酰化,后者的乙酰化形式在细胞质中定位,造成其核内底物周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白P27在核内大量累积,导致细胞有丝分裂阻滞并成为多倍体。另一方面,胞质中的SKP2大量降解促凋亡因子FoxO1/3,使多倍体细胞持续分裂,基因组不稳定,最终导致肿瘤发生。

 

       就目前而言,肝癌是病死率最高的恶性肿瘤之一,对于肝癌的研究始终是机遇和挑战并存的。我国每年约有38.3万人死于肝癌,占全球肝癌死亡病例数的51%,其可怕程度不言而喻。通过了解和研究肝癌与Hippo信号通路的关系能让我们更清楚肝癌的发生发展,或许可以为肝癌诊疗提供新的策略。

 

参考文献

 

Zhang S, Chen Q, Liu Q, et al. Hippo Signaling Suppresses Cell Ploidy and Tumorigenesis through Skp2. Cancer Cell. 2017 May 8. 

 

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