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多发性骨髓瘤与免疫治疗

作者:香雪生命科学研究中心-杨东雪

发布时间:2019-03-05

阅读:606

 

       恶性肿瘤又称为癌、肉瘤及母细胞瘤,因其种类多,性质类型各异、累及的组织和器官不同、病期不同、对各种治疗的反应也不同,因此癌症仍然是首要攻克的医学难题。目前医院临床应用和研究最广的癌症治疗方法有以下几种:手术治疗:针对于早期或较早期实体肿瘤。化学治疗:用可杀死癌细胞的药物治疗癌症。但多数的化疗药物都没有专一性,会同时杀死进行细胞分裂的正常细胞,如肠黏膜细胞。放射治疗:是使用辐射线杀死癌细胞,缩小肿瘤。靶向治疗:使用具有特异性对抗癌细胞的不正常或失调蛋白质的小分子,例如,酪氨酸磷酸酶抑制剂,治疗EGFR(表皮生长因子受体)敏感突变的非小细胞肺癌,疗效显著,但耐药基因的出现是目前阻碍进一步提高疗效的主要障碍。免疫疗法:是利用人体内的免疫机制来对抗肿瘤细胞。

 

       多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性肿瘤,是第二常见的血液病,占所有血液肿瘤的10%,MM在美国癌症死亡人数中排名第15位,患病者多是75岁左右的老年人或者更年长者。MM的临床表现主要有贫血、骨病变、肾功能不全、血清M蛋白或尿液M蛋白水平升高、高钙血症、淀粉样变等。多发性骨髓瘤是,每年平均10万人口就有5.9人患有此病。尽管在过去的十年中,该病的治疗已经取得了巨大的进步,包括:造血干细胞移植、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米)和免疫调节剂(沙利度胺、来那度胺或泊马度胺)在内的治疗都取得了显著进展,明显延长了病人的生存时间。但多种免疫细胞的功能受损造成肿瘤逃脱免疫监视,从而促进肿瘤的生长和生存,使得大多数MM患者最终复发并死于该病。

 

       因此,显然除了以传统的放疗,化疗和靶向药物相结合治疗之外,有必要开发新的治疗方案。与其他癌症一样,免疫疗法也正在MM的治疗中进行研究,但几乎只在I期或II期试验中进行。目前使用树突状细胞、自然杀伤细胞和基因工程T细胞的细胞免疫疗法代表了一个新的治疗时代。

 

       癌症免疫治疗的目的是激活、恢复和增强肿瘤部位的细胞毒效应细胞,有效杀伤肿瘤,然而这一切都依赖于能有效诱导识别和杀伤肿瘤细胞的细胞毒T细胞。理想的免疫疗法应该能克服免疫抑制微环境的影响,训练和招募免疫细胞消除所有癌细胞,改善患者受影响的健康细胞,并在癌症复发时保持活性。

 

       人类的免疫系统有巨大的多样性和特殊性,依赖各种各样的效应机制,如涉及Fas配体、补体系统,穿孔素,颗粒酶和IFN-γ等。然而MM通过释放免疫抑制分子和细胞因子来抑制免疫应答,导致肿瘤从效应免疫应答中发生免疫逃逸。TCRs在T细胞表面表达,可识别细胞内源性和外源性抗原。然而,许多肿瘤细胞通过下调MHC分子的表达来逃避免疫细胞。TCRs识别并与负载于MHCs上的肽结合,导致多个信号级联的激活,进而导致蛋白磷酸化。目前,工程TCR治疗主要集中于睾丸肿瘤抗原(CTAs),肿瘤睾丸抗原高表达,且仅在男性的睾丸和生殖细胞中表达,但在成人正常组织中不表达。因此,针对CTAs的工程TCRs是一种有前途的癌症治疗方法。TCR-T靶向将CTAs负载于人白细胞抗原(HLA)-A上用于MM的治疗。已有的临床研究证实,在20例晚期骨髓瘤和肉瘤患者中进行了NY-ESO-1靶向工程化TCRs的I/II期研究。结果显示,该方法具有显著的临床反应和显著的安全性,因为没有患者出现细胞因子释放综合征或其他与输液相关的毒性反应。最近针对MM进行的TCR-T的临床试验集中于CTAs、新生抗原和肿瘤相关抗原,如识别黑色素瘤抗原的T细胞1 (MART1)、MAGE家族成员A3 (MAGE A3)和L抗原家族成员1 (LAGE-1)。 免疫结点抑制剂靶向程序化死亡配体(PD-L1)、程序化细胞死亡蛋白1 (PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)也一直是许多实验室和临床试验的研究热点。

 

       细胞免疫疗法为MM的治愈提供了巨大的希望。然而除了快速发展的免疫疗法技术之外,我们可以研究采用不同疗法相结合,起到更有效的抗癌作用,例如,放疗通过致使DNA损伤,造成细胞凋亡,坏死,自噬或者有丝分裂障碍从而杀死细胞,大多数癌症患者都会选择放射线治疗。然而最近,放射治疗被证明对免疫反应具有有益的调节作用,如触发免疫原性细胞死亡、增强抗原表达和激活细胞毒性T细胞。因此,放射治疗与免疫治疗相结合对于癌症治疗也具有重要意义,也是一个重要的研究领域。

 

       综上所述,不仅仅是多样性骨髓瘤,对于多种癌症而言免疫治疗是一种很有前途的治疗方法,尽管发展迅速,但仍有许多未知因素存在,所以对待癌症的治疗方法选择,应该是综合以前的临床经验,现在的研究进展和病人的体质等全方面进行评估的结果。相信随着众多科学工作者的潜心研究,在不久的将来,像多样性骨髓瘤这样的恶性肿瘤不再对人类的生命安全造成威胁。

 

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