人乳头瘤病毒（HPV）种类繁多，是最常见的性病致病病毒。在已知的200多个型号人乳头瘤病毒中，超40种人乳头瘤病毒影响生殖道。HPV在人群中的感染率介于20-30%，影响范围可达人类人口的50-80%。感染HPV除了可能导致在身体表面任何部位产生令人烦恼的疣体外，持续反复感染某些高危型HPV还可能导致产生宫颈癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌、肛门癌和口腔癌（图1）。全世界5%的癌症就是因为人们持续感染某些高危型HPV所致。宫颈癌已成为全球15-44岁女性中仅次于乳腺癌的第二大高发癌症，每年有大于50万妇女患上宫颈癌。2015年我国宫颈癌新发病例约9.89万例，死亡人数约3.05万。男性同样饱受HPV的困扰，患HPV相关口咽癌的概率比女性高至少3倍。因此，人乳头瘤病毒对民众的健康和生命造成很大的威胁。

 

 

                   图1. 2009年美国新确诊HPV相关癌症数量

 

在美国，HPV的感染率约25%，每年有大约1400万人新感染HPV，每年新确诊的HPV相关癌症数量超3万。

 

        本篇科普小文将向大家简要介绍该病毒的分类、基因组结构、感染途径和过程、致病性、相关疾病的预防和治疗等知识，希望大家看完本文以后能对HPV有更深的认识。

 

HPV的分类

 

       HPV的英文名叫Human papillomavirus，中文名叫“人乳头瘤病毒”。HPV和多种动物乳头瘤病毒同属于乳头瘤病毒科（Papillomaviridae）。根据L1基因核酸序列的相似性，国际病毒分类委员会(ICTV）将乳头瘤病毒科分成53个属（genus）。HPV分属于其中的5个属：α乳头瘤病毒属（Alphapapilomavirus）、β乳头瘤病毒属（Betapapilomavirus）、γ乳头瘤病毒属（Gammapapilomavirus）、μ乳头瘤病毒属（Mupapilomavirus）和ν乳头瘤病毒属（Nupapilomavirus）。

 

       目前已发现了超过200个型号的HPV，使用HPV加上数字来对相应型号的HPV进行命名。截至2019年2月，国际人乳头瘤病毒参考中心（The International HPV Reference Center）已将发现的HPV型号编排到HPV-226。除了HPV-46被重新分类为HPV-20的亚型，HPV55被重新分类为HPV-44的亚型，HPV-64被重新分类为HPV-34的亚型和HPV-79被HPV-91替代，目前总共有222个型号的HPV。HPV是根据编码主要衣壳蛋白的L1基因的DNA序列来进行分类的：每个型号HPV的L1核酸序列之间一般有大于10%的差异；差异介于2-10%，为“亚型”；差异小于2%时，则为“突变体”。这222个型号HPV的分类概况见表1。在分类上，相似性最高的几种型号HPV被划分为同一种HPV。例如：HPV-18/39/45/59/68/70/85/97同属于种α乳头瘤病毒-7；HPV-16/31/33/35/52/58/67同属于种α乳头瘤病毒-9；HPV-6/11/13/44/74同属于种α乳头瘤病毒-10（图2）。

 

       根据HPV的危害程度，一般将HPV分为低危型和高危型。感染低危型HPV一般不会致癌，而高危型HPV的持续感染则可能会引起感染部位产生癌症。

 

 

                                                                  表1. HPV的分类概况

 

 

                                                    图2. α乳头瘤病毒属部分成员的进化树

 

HPV的基因组结构

 

       HPV是正二十面体对称、无囊膜的颗粒，含七十二个微粒（图3）。这些颗粒内包含一个小的双链环状DNA。HPV是DNA病毒，DNA大约由八千个核苷酸碱基对组成（HPV基因组大约是人类基因组的275万分之一），呈环状，直径大约55纳米（1500个病毒并排起来的长度大约是1根头发的直径）。不同型号的HPV均具有相似的基因组结构，包括上游调控区(URR)和8个开放阅读框(ORFs)。上游调控区，含有HPV复制起点和其他控制元件。8个开放阅读框包括6个早期基因和2个晚期基因：早期区编码与病毒复制、转录调控和细胞转化有关的蛋白（E1、E2、E4、E5、E6和E7）；晚期区编码的结构蛋白L1和L2是组装成病毒衣壳的主要和次要蛋白。图4展示了高危型人乳头瘤病毒HPV-16的基因组结构和各个基因功能。

 

 

                               图3. 电子显微镜下的HPV

 

 

                                    图4. HPV-16的基因组和相关基因的功能

 

HPV的感染途径和过程

 

       HPV的传播主要是通过直接接触感染者的病损部位或间接接触被病毒污染的物品。生殖器感染主要由性交传播。新生儿可在通过产道时受感染而患上喉乳头瘤。少部分患者可因接触病人使用过的物品而发病，如内衣、内裤、浴巾、澡盆、马桶圈等。HPV的生命力较顽强，多种常用的消毒剂或干热的环境并无法将其杀死。置于90%乙醇中至少1分钟或沸水才能使HPV完全失活。

 

       HPV对皮肤表皮层（图5）和粘膜上皮细胞（图6）有高度亲嗜性。HPV由基底层开始感染-->基底层细胞往上分化-->棘层和颗粒层开始复制病毒-->棘层增生，颗粒层产生嗜碱性核内包涵体-->上皮增殖，表皮变厚-->角质层过度角质化-->产生乳头状瘤，也称为疣（图7）。高危型HPV感染往往不会长疣体，但是反复持续感染可能导致受感染的部位由上皮的不典型增生发展至原位癌，严重者可发展为浸润癌。

 

       在HPV相关良性病变中，病毒DNA大多以游离状态存在；而在HPV相关癌症组织中的病毒DNA大多整合到人体细胞的基因组中。E6和E7蛋白具有癌基因的功能，它们分别和细胞中的P53蛋白和Rb基因产物P110^Rb蛋白相结合，干扰了这2种抑癌基因产物抑制细胞分裂和增长的功能，导致细胞从正常向恶性增殖转变。

 

 

                                                                图5. 皮肤的表皮层结构

 

皮肤的表皮层由外到里分为：角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层。

图6. 2种粘膜的结构

左边的粘膜表面只有一层柱状上皮细胞，比较薄弱。眼睑、耳膜处、舌根下、鼻咽部、咽喉部、食管内壁、肠道内壁、尿道内壁、发育成熟前的龟头、阴唇、阴道内壁和宫颈等部位的粘膜由柱状上皮细胞组成。

右边的粘膜表面有多层鳞状上皮细胞，比较坚韧。嘴唇、舌面、口腔前部、鼻腔前部、耳道、乳头、乳晕处、肛门口、发育成熟后的龟头、阴唇、阴道内壁和宫颈等部位的粘膜由鳞状上皮细胞组成。

HPV的致病性

 

       根据HPV的危害程度，一般将HPV分为低危型和高危型。大部分HPV为低危型，其中一些会引起皮肤的良性增生产生疣体（图7），HPV-6和HPV-11导致了90%的生殖器疣。高危型和可能高危型HPV超过20种，持续感染可导致感染部位产生癌症。全世界5%的癌症就是由于HPV的持续感染引起的。在美国，每年新确诊HPV相关癌症超过3万例（图1）；估计>95%宫颈癌、～51%外阴癌、～68%阴道癌、～38%阴茎癌、～94%肛门癌和63%口咽癌由高危型HPV的持续感染引起；大于70%的HPV引起的癌症由HPV-16和HPV-18这2个型号HPV引起。德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）因为论证了某些型号的HPV和宫颈癌之间的因果关系和另外两位法国科学家一同获得了2008年诺贝尔生理学或医学奖。

 

具体的HPV型号和导致的疾病见表2。 

 

 

                                                                        图7. HPV感染皮肤产生疣体

 

                                                                    表2. HPV型号和人类疾病之间的关系

       此外，有不少科研人员也对HPV和肺癌之间的关系进行了研究。研究结果表明：HPV感染可能是导致肺癌的第二大原因（第一是吸烟）。台湾的一项研究从141例肺癌癌细胞中，检测到了77例（54.6%）含有高危型HPV-16和HPV-18的DNA，而癌细胞周围的正常细胞却没有检测到HPV的DNA。他们的研究结果还表明：对于没有抽烟的台湾肺癌女性患者来说，高危型HPV-16/18的感染在肺癌的发展中起着重要的作用。高危型HPV的高感染率可能在一定程度上导致了没有抽烟的台湾肺癌女性患者和没有抽烟的肺癌男性患者相比，拥有更高的死亡率。研究人员指出，HPV感染表皮后再通过血液循环可能是HPV到达肺部的一种方式。HPV和肺癌之间的关系有待进一步的研究。

 

HPV的预防

 

       HPV种类繁多，流行广泛，防不胜防。人们在日常生活中能做的不外乎注意个人卫生（不使用别人的内衣、泳装及浴盆；在公共浴池不洗盆浴，提倡淋浴，沐浴后不直接坐在浴池的坐椅上；在公共厕所尽量使用蹲式马桶；上厕所前后用肥皂洗手等）和杜绝性乱（安全性行为、减少性伴侣）。

 

       另外，适龄人群接种HPV疫苗能预防相应型号HPV的感染，大幅度降低相应型号HPV引起的疾病的风险。HPV疫苗是利用基因工程在相应的表达系统中生产HPV的Ll蛋白形成病毒样颗粒（VLP），经过提纯、混合和精制而成，接种后能诱导机体B细胞产生中和抗体，从而阻止相应型号HPV的感染。目前市面上有三种HPV疫苗的产品。多年的实践证明这3种HPV疫苗安全有效。在美国，自从2006年起接种HPV疫苗以来，2007-2010年期间14-19岁的女性感染HPV-6、HPV-11、HPV-16或HPV-18的概率与2003-2006年相比降低了56%。

 

       葛兰素史克生产的二价HPV疫苗和默沙东生产的四价HPV疫苗已分别在2016年7月和2017年6月在国内上市，九价HPV疫苗也于2018年5月份正式在海南省上市。三种HPV疫苗的比较见表3。民众可以根据自己的年龄和经济能力选择合适的HPV疫苗进行接种。对于女性来说，HPV疫苗是有效预防宫颈癌的手段，但接种HPV疫苗只能降低宫颈癌的发生几率，并不意味能百分百预防宫颈癌。无论接种二价、四价还是九价HPV疫苗，接种后仍需要定期进行宫颈癌筛查。

 

 

                                                                    表3. 3种HPV疫苗的信息汇总

 

      目前国内也有多个单位在进行HPV疫苗的研发。除了厦门万泰沧海生物技术有限公司生产的二价HPV疫苗（16/18）在2018年初申请上市外，其余大多数尚在临床试验或正在申请临床试验中。因此，厦门万泰沧海生物技术有限公司的二价HPV疫苗（16/18）有望在2019年获批上市，而其他厂家的HPV疫苗距离上市尚有一段比较长的时间。

 

HPV相关疾病的治疗

 

       大部分人乳头瘤病毒感染并不会引起症状或疾病，一般在感染之后几个月内HPV感染就会被人体的免疫系统清除，约90%的HPV感染无需采取任何干预措施就可以在2年之内消退。感染其中一些低危型HPV，可能会引起寻常疣、扁平疣或跖疣；90%生殖器疣则是由低危型HPV-6和HPV-11引起。而持续感染某些高危型HPV（16型和18型占70%；中国女性中主要的高危型别是16型、58型和52型）可能会导致癌前病变。如不加治疗，这些病变经过多年发展（往往大于10年），可能会发展成为HPV相关的癌症--宫颈癌，生殖器癌、肛门癌、口咽癌等。

 

       HPV病毒不仅存在于长疣体的部位，在疣体的周围皮肤粘膜里也可能潜藏着病毒，所以在进行去除疣体的治疗后往往容易复发。一般来说，疣体可以根据实际情况采取以下几种措施进行治疗。1.药物涂抹治疗：该疗法将药物涂抹到疣体上，使疣体组织被腐蚀坏死。常用的药物如0.5%鬼臼毒素酊（或0.15%霜）、5%咪喹莫特霜、80%～90%三氯醋酸或二氯醋酸等。使用时应注意保护疣体周围的正常皮肤和粘膜。2.冷冻疗法：利用-196℃低温的液氮，采用压冻法治疗疣体，促进疣组织坏死脱落。该法操作简便、高效，适用于数量少，面积小的疣体。3.电灼治疗：采用高频电针或电刀切除疣体。本疗法适用数量少，面积小的疣体。4.激光治疗：采用二氧化碳激光、氦能激光或脉冲激光-烧灼法治疗疣体，能将疣体瞬间碳化，对单发或少量多发疣体可行一次性治疗，对多发或面积大的疣体可行2～3次治疗，间隔时间一般为一周。5.氨基酮戊酸光动力学疗法（ALA-PDT疗法）：该疗法联合应用5-氨基酮戊酸及相应光源，通过光动力学反应选择性破坏病变组织。本法可选择性杀伤增生旺盛的细胞，不仅对肉眼可见的疣体有破坏作用，还可清除亚临床损害和潜伏感染组织。具有治愈率高、复发率低、不良反应少且轻微等优点。6.手术治疗：对于巨大疣体进行整个或分批切除。7.使用免疫制剂：去除疣体后医生往往会选择使用干扰素、胸腺肽、白介素等免疫制剂。它们能调节人体的免疫功能，增强抗病能力，但是没有直接治疗的功能。8.中草药治疗：民间治疣的方子不少，也有民间医生声称能使用喝中草药的方法去除疣体和病毒感染。如果真有这样的中草药，对于那些经常复发的病人来说，倒也是一个很值得尝试的方法。

 

       高危型HPV引发的相关癌症中，除了宫颈癌有成熟的宫颈癌筛查方法外，其他相关的癌症尚无有效的筛查方法。宫颈细胞学筛查的普遍应用，使宫颈癌和癌前病变得以早期发现和治疗，宫颈癌的发病率和死亡率明显下降。对于HPV相关癌症，医生会根据临床分期、患者年龄、生育要求、全身情况、医疗技术水平及设备条件等综合考虑制定适当的个体化治疗方案，其中宫颈癌多采用以手术和放疗为主、化疗为辅的综合治疗方案。

 

       目前，国外的研究人员也在尝试多种免疫疗法来治疗HPV相关的癌症，包括靶向E6、E7蛋白的治疗性疫苗的应用、免疫检查点抑制剂（例如抗PD-1抗体）的使用和过继性T细胞疗法等，其中有些临床试验特别是过继性T细胞疗法取得了积极的结果。

 

       广东香雪精准医疗技术有限公司目前也在利用自身的高亲和性TCR-T平台，对HPV相关癌症的T细胞受体(TCR)-T细胞疗法进行研发，我们期望不久的将来在HPV相关癌症的治疗中提供“香雪精准”的治疗方案。

 

总结

 

1.人乳头瘤病毒种类多，型号超200种。在人群中感染率20-30%，大部分人都会在人生某个阶段感染到某个/某些型号的HPV。

 

2.HPV喜好感染表皮和粘膜的上皮细胞，其传染性强，主要通过直接接触传播，少部分通过间接接触传播。注意个人卫生、安全性行为、减少性伴、注射预防性HPV疫苗等可以减少感染HPV的概率。

 

3.大多数HPV的感染是一过性的，机体的免疫力大多可以在几个月到两年内将HPV清除。因此，保持良好睡眠、锻炼身体，使自身的免疫系统保持良好的状态无疑是对抗HPV感染的最有效保障。

 

4.少数低危型HPV的感染可以引发疣体，一般采取去除疣体的治疗方法，易复发，大多需要多次去除疣体的治疗才可痊愈。而某些高危型HPV的持续感染则可能引起相应的癌症，例如宫颈癌、口咽癌、生殖器癌、肛门癌等，大多采用手术、放疗和化疗等传统的疗法。

 

5.除了宫颈癌有成熟的宫颈癌筛查方法外，其他HPV相关的癌症目前尚无有效的筛查方法。女性定期进行HPV分型检测和宫颈细胞学检测有助于宫颈癌和癌前病变的早发现和早治疗。

 

 

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