资讯中心

News Center
联系我们
  • 电话:020-22211419
  • 邮编:510663
  • 传真:020-22211445
  • 地址:广州经济技术开发区科学城金峰园路2号

 

资讯中心

首页 > 资讯中心
"T细胞受体-T细胞"治疗癌症 (五)

作者:香雪生命科学研究中心--吴万里(翻译转载)

发布时间:2019-02-02

阅读:1047

 

T细胞治疗癌症-肿瘤微环境的改善与TCR-T应用前景

 

        改善TCR-T的功能是克服肿瘤微环境中抑制因子和诱导肿瘤消退的关键。许多提高抗原反应性和规避T细胞耐受的工作集中在增加TCR的信号强度并产生具有更强功能的T细胞上。免疫检查点蛋白,如PD-1和CTLA-4,可阻止免疫系统中T细胞的活化。PD-1通路的封阻已经显示出可以改善TIL的功能并增强抗肿瘤免疫。因此,PD-1/PD-L1信号通路可能是抗原响应的主要负反馈调节因子。其他证据表明,PD-1信号可能参与调节磷酸肌苷3-激酶(PI3K)、AKT和RAS通路以及细胞周期调控;表达高水平抑制性受体PD-1的TCR-T细胞降低了它们的功能活性;与PD-1抗体联合应用可以增强NY-ESO-1的TCR-T细胞的疗效。此外,癌细胞通过释放细胞外信号、促进肿瘤血管生成、诱导外周免疫耐受而影响局部微环境。相反地,微环境中的免疫细胞会影响癌细胞的生长和转化。几种重组细胞因子常用于癌症治疗,尤其是IL-2,这种细胞因子刺激抗原特异性T细胞的生长、分化和存活,并可作为单独用药治疗包括黑色素瘤在内的几种不同类型的癌症。

 

        与上述免疫检查点蛋白和免疫抑制因子相比,肿瘤微环境中的趋化因子可以影响抗原特异性T细胞的数量。Yue等人封阻趋化因子CXCL9/10的受体CXCR3会抑制STAT3缺陷的CD8+T细胞在肿瘤部位的富集。另一项研究表明,趋化因子CXCL10可以维持效应T细胞的数量。CD8α+树突状细胞产生的趋化因子CCL17能吸引表达趋化因子受体CCR4的初始细胞毒性T淋巴细胞。利用嵌合抗原受体(CAR)基因修饰的T细胞的研究表明,趋化因子能促进T细胞向肿瘤的浸润。CAR-T细胞在治疗白血病和淋巴瘤的临床试验中已经取得了很大的成功,但在治疗实体肿瘤时仍存在一些问题,如肿瘤部位出现的T细胞数量少,但与CCR2b共同转基因后,肿瘤中GD2-CAR转基因T细胞的数量增加。CCR4的强制表达也能促进CAR-T淋巴细胞的迁移,而且转基因表达的CCR4不会影响这些细胞的功能。趋化因子受体修饰的CAR-T细胞具有更强的肿瘤浸润的能力,借鉴这一方法,通过加入趋化因子受体来改良TCR-T细胞可能会带来更好的临床疗效。此外,TCR-T细胞只识别由MHC分子递呈到细胞表面的胞内肿瘤抗原,CAR-T细胞则能识别肿瘤细胞表面表达的肿瘤抗原而不依赖于MHC的限制和抗原的加工。最近的一项研究生产出了同时表达两种受体的CD8+T细胞,一个gp100抗原特异性的TCR和一个黑色素瘤相关的硫酸软骨素蛋白多糖特异性的CAR,这些使用联合识别途径的T细胞通过减弱肿瘤细胞的免疫逃避而显示出更强的功效。总之,通过结合针对趋化因子、细胞因子和免疫检查点蛋白的药物,TCR-T的细胞治疗可能在未来的治疗中获得更好的临床疗效。

 

        利用TCR-T进行的过继细胞治疗(一种高度个体化的癌症治疗方法)目前已经取得了相当大的进展。但仍有一些问题有待解决:(1)如何克服肿瘤微环境中存在的抑制因子;(2)是否可以延长TCR-T细胞在体内的存活时间;(3)能否研究出一种有效的 “鸡尾酒”式TCR-T,它包含有可以针对不同抗原表位的各种抗原特异性T细胞。

 

        虽然一些抗体或重组细胞因子可以与TCR-T一起使用,但肿瘤微环境中还存在其他可能影响预后的未知因素。另一个问题是,随着TCR-pMHC的相互作用,初始T细胞一旦被激活,将迅速增殖并分化为效应T细胞和记忆T细胞,虽然这些分化的效应T细胞能产生多种效应分子,但同时这些细胞也在表达衰竭性的标志,并迅速进入细胞死亡程序。为了解决T细胞衰竭的问题,延长有效的免疫应答,一些措施可能是可行的。其中一种方法是改变代谢途径以增强工程T细胞的持久性。研究表明,mTOR信号、AMPK-α1信号和IL-7信号促进记忆性CD8+T细胞的发展。基于这些障碍,研究能表达代谢相关分子的长寿命记忆性TCR-T可能是有必要的。

 

        Verdemaal等人观察了两例IV期黑色素瘤患者肿瘤新抗原的动态变化,发现在肿瘤部位能被T细胞所识别的肿瘤新抗原的表达在减少甚至丢失。这暗示,如果给患者回输能识别不同新抗原的多种TCR-T,患者的临床反应将有所改善。例如,最近的一项研究表明,来自一个TIL群体的CD8+ PD-1+表达最多的10个TCR-T的克隆对肿瘤生殖细胞抗原和新抗原具有反应性。在将来,通过培养从患者体内分离得到的CD8+PD-1+T细胞可获得不同类型的TCR,也许是一种发展个体化的肿瘤治疗的新策略。共表达TCR和CAR的T细胞也为用于过继转移的多功能肿瘤特异性T细胞的设计开辟了一条新的道路。为了实现这些潜在的疗法,需要开发新的、准确的治疗方法。

 

注:本文已获得原文[1]作者(Ping Y)就原文翻译以及网络刊登的授权。 [1] Ping Y, Liu C, Zhang Y. T-cell receptor-engineered T cells for cancer treatment: current status and future directions [J]. Protein Cell, 2018,

 

 

 

粤ICP备17063615号 Copyright © 2018广东香雪精准医疗技术有限公司 All Rights Reserved Powered by vancheer