T细胞治疗癌症-现状及前景

        近期《Protein & Cell》出版了一篇题为“T-cell receptor-engineered T cells for cancer treatment: current status and future directions”的REVIEW，Ping Yu等作者研读了百余篇相关的文章，收集了丰富的信息并提出他们自己的一些观点。此处将其翻译成中文，让更多人深入认识TCR-T。

        对于一些晚期癌症的治疗，T细胞受体基因工程改造的T细胞（T-cell receptor-engineered T cells ，TCR-T）介导的过继细胞治疗是一种新型的途径。关于TCR-T的研究工作早在20多年前就开始了，大量的临床前研究表明，这种细胞可以介导肿瘤的裂解与根除。这些试验的成功为临床试验提供了基础，比如最近使用TCR-T治疗纽约食管鳞状细胞癌获得了成功。这些成功证明了这种方法治疗癌症的潜力。

       早在1976年，Morgan等人发现白细胞介素-2(IL-2)作为一种T细胞生长因子，可以在体外诱导T细胞的增殖而不会丧失T细胞的效应功能。现在清楚地知道了细胞因子IL-2对于应答T细胞持续性的克隆扩增是至关重要的。Rosenberg等人的一项研究表明，在IL-2的存在下，同源肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)可以扩增，过继性转移这些TILs至小鼠肿瘤模型能够使小鼠的肿瘤消退。随后，自体TILs过继细胞治疗成为了诱发转移性黑色素瘤持续消退的最有效方法之一。TILs还与其他癌症类型，包括卵巢癌、结肠癌和乳腺癌的预后改善有关。

       早期研究发现，从黑色素瘤患者中分离出的TIL识别出两种非突变的黑色素细胞分化蛋白：Mart-1和gp 100，皮肤、眼睛和耳朵中的黑色素细胞通常能表达这两种蛋白。然而，许多癌症患者在以Mart-1或gp 100为靶点的TIL治疗后并没有产生毒性反应且癌症完全消退了。这表明TILs中抗原特异性T细胞是肿瘤消退的关键。然而，要分离出能够用于一次治疗所需细胞数量的抗原特异性T细胞有两个障碍：(1)从多种癌症患者中分离肿瘤特异性T细胞是不容易的；(2)获得一定数量的肿瘤特异性T细胞需要较长的时间。TCR工程化技术的引入使抗原特异性T细胞的生产成为了可能。细胞工程化的肿瘤抗原特异性T细胞在临床上治疗转移性黑色素瘤、大肠癌、滑膜肉瘤和多发性骨髓瘤已经取得了显著的成功（图1）。肿瘤抗原特异性TCR-T被认为是癌症患者潜在的“现成药物”。

       后续将分四个主题就TCR-T在癌症治疗中当下及未来的应用前景提出了一些观点，聚焦于TCR的激活、抗原的筛选以及TCR-T在临床前和临床中的应用，并讨论如何增强TCR-T的功能，延长其在肿瘤微环境中的寿命。

注：本文已获得原文[1]作者（Ping Y）就原文翻译以及网络刊登的授权。 [1] Ping Y, Liu C, Zhang Y. T-cell receptor-engineered T cells for cancer treatment: current status and future directions [J]. Protein Cell, 2018, 9(3): 254-266.