这场博弈是由一位年轻的外科医生在1890年开启。当时，年仅17岁的伊丽莎白在纽约医院被确诊为肉瘤后，由于病情飞快的进展，在确诊2个月后，她就因肿瘤负荷过大而死亡。

       伊丽莎白发生的这一切让她的主治医生William B. Coley感到沮丧并尝试找出更好的治疗方法。通过翻查医院记录发现在1885年有一位肉瘤病人Stein因感染丹毒引起高烧而发生了肿瘤消退且维持六年没有复发的案例。随后coley也在文献中找到了一些因感染引起高烧使肿瘤消退的报道，于是他决定尝试利用细菌诱发高烧来治疗肿瘤。他在13位经手术治疗失败的肉瘤病人身上做了第一批试验，其中4位病人无法诱发高热，6位病人发生肿瘤部分消退，2位病人发生完全消退，2位病人则因感染而死亡，治疗反应率高达61.5%，对于这13位已经被判死刑的病人来说，这可算是非常有效的治疗方法了。鉴于发生了因感染导致死亡的病例，因此Coley用细菌提取物（现称Coley`s toxins）代替活细菌治疗病人，在随后的试验中经Coley`s toxins治疗的患者五年生存率达到了40%左右。但随着20世纪初期放疗与化疗的兴起吸引了大家的目光，而且当时免疫学正处于发展的初期阶段， 对Coley`s toxins缺乏有力的理论支持，导致肿瘤免疫治疗没有捉住这次机会壮大起来，最终免疫治疗与肿瘤的第一次博弈以失败告终^[1]。

       20世纪中后期随着科学界对免疫系统不断深入的认识以及肿瘤免疫监视学说等有力依据的不断涌现，肿瘤免疫治疗重新引起了人们的关注。在20世纪80年代以Steven Rosenberg团队为代表的肿瘤免疫治疗专家陆续发表将免疫细胞在体外扩增后再回输给患者（又称过继性免疫治疗）来治疗肿瘤的临床研究报告，其中比较著名的治疗用细胞包括LAK细胞（淋巴因子激活的杀伤细胞），CIK细胞（细胞因子诱导杀伤细胞）和TIL细胞（肿瘤浸润淋巴细胞）。近来，随着过继性细胞治疗不断发展，大家耳熟能详的CAR-T与TCR-T也相继出现，并在血液肿瘤治疗上取得了突破性的疗效，成功地使肿瘤免疫治疗引起了广泛的关注，并成为目前研究的热点。

       第二轮博弈中，虽然以过继性细胞治疗为代表的免疫治疗似乎占据了优势，但是我个人认为免疫治疗仍然很难在这场博弈中取得完胜。其原因在于我们的免疫系统太过复杂，加上我们的对手（肿瘤）又太狡猾。我们的免疫系统是由多种细胞组成，他们会以细胞因子作为通信的工具，通过不同细胞因子的组合形成一套密码系统。免疫细胞在接收到密码后会被诱导分化为不同功能的亚群从而发挥促进或抑制免疫的功能。虽然免疫学自19世纪末至今经历了一百多年的发展，但是对于这套密码系统以及免疫细胞分化及功能的理解仍不够全面，尽管不断有新的信号通路及新的免疫细胞类型被发现^[2,3]。肿瘤却能利用这套密码在其微环境中制造各种各样的免疫抑制因素来干扰免疫细胞的正常工作，因此我认为在我们不能正确解读这套密码并破解肿瘤免疫抑制微环境的机理之前，过继性免疫治疗面对实体肿瘤是无法取得真正的胜利。

       肿瘤是和免疫系统一起经历了漫长的进化旅程，它们比我们更了解我们的免疫系统。它们不但能够通过伪装来逃避免疫系统的攻击，甚至能够给免疫细胞洗脑使其促进自己更好地生长。其中最为经典的免疫逃逸机制包括：1. 利用免疫细胞的刹车系统(PD-1/PD-L)制止免疫细胞的攻击，2. 通过隐藏身份信息(下调MHC分子与水解MICA/MICB分子)让免疫细胞对肿瘤视而不见^[4]，3.表达“别吃我”信号逃避巨噬细胞的吞噬等^[5]。而肿瘤给免疫系统洗脑的机制包括：1. 将本应对抗肿瘤的巨噬细胞驯化为滋养肿瘤生长、辅助肿瘤转移甚至主动给肿瘤挡枪口(吞噬抗PD-1抗体)的墙头草^[6,7]，2. 雇佣抑制免疫的Treg细胞来抑制肿瘤局部的免疫反应等。针对肿瘤细胞的这些逃逸与洗脑机制，科学家已经开发了各式武器来见招拆招，例如阻断PD-1/PD-L1通路、抑制MICA/MICB水解与封闭“别吃我”信号的抗体和使巨噬细胞改邪归正的药剂等^[8,9,10]。虽然我们有了这些武器去应对肿瘤细胞的各种损招，但是肿瘤细胞还有一个让过继性免疫治疗防不胜防的特殊技能，那就是肿瘤细胞的高度异质性与基因组不稳定性。这个技能使肿瘤细胞能够快速地演变出上调和下调不同肿瘤抗原的子代细胞，而免疫系统必须要随着肿瘤子代细胞抗原的演变产生能够识别相应抗原的免疫细胞才能有效地限制肿瘤生长，因此单靶点的过继性细胞治疗在面对如此狡猾多变的肿瘤细胞时会显得力有未逮。

       那么我们到底要怎样才能在这场博弈中取得完胜呢？近期几位国内外专家发表的研究成果也许能给我们一些启示。例如，麻省理工的卢冠达教授通过病毒给肿瘤细胞插入表达大量免疫激活信号的“基因电路”，让肿瘤重新唤醒免疫系统来消灭自己^[11]。而斯坦福大学Joseph Wu教授则利用与肿瘤细胞共享抗原的iPS细胞作为疫苗输注小鼠来激活其免疫系统并同时干掉了iPS和肿瘤细胞^[12]。还有中国中科院的陈小平教授利用减毒的疟原虫来激活肺癌患者的免疫系统，使肿瘤内部大量聚集免疫细胞并诱发肿瘤消退。这几项研究与文章开头男主角William B. Coley发明的Coley‘s toxin存在一个非常重要的共同点，那就是重新激活机体的免疫系统，也就是说，肿瘤免疫治疗在经历了一百多年的发展后，其问题的核心又回到了最初的起点。这或许意味着，第三轮博弈会是以高效安全地重启自体免疫系统为基础并结合其它各种辅助武器的方式来开展。

       虽然上述科学家的努力让我们看到了更有希望的前景，但是这些发现仍需后续大量的验证才能安全有效地服务于肿瘤患者。面对急需有效治疗手段的肿瘤患者，我们可以借鉴上述成果，在通过优化现有CAR-T和TCR-T技术的同时来提升其对实体瘤的清除能力，如山口大学Tamada教授开发的超级CAR-T技术，该技术不但具有常规CAR-T的肿瘤清除能力，还可以通过分泌IL-7和CCL19来募集更多免疫细胞进入肿瘤组织，从而获得了更强的实体瘤清除能力^[13]。Tamada教授的成功向我们展示了CAR-T与TCR-T技术进一步优化的潜力。我相信在肿瘤免疫治疗备受关注的今天，这场与肿瘤的长期博弈过程，将会不断向对我们更有利的方向发展并取得最终的胜利。

 

 

[1] Uwe Hobohm. Healing Heat: Harnessing Infection to Fight Cancer[J]. American Scientist , 2009, 97(1):34-41

[2]Shuo Wang, Pengyan Xia, Yi Chenetal et al. Natural Killer-like B Cells Prime Innate Lymphocytes against Microbial Infection[J].immunity, 2016, 45(1): 131–144.

[3]Amira A. Barkal, Kipp Weiskopf, Kevin S. Kao et al. Engagement of MHC class I by the inhibitory receptor LILRB1 suppresses macrophages and is a target of cancer immunotherapy[J]. Nature Immunology, 2018, 19: 76–84.

[4]Helmut R. Salih, Hans-Georg Rammensee, Alexander Steinle. Down-Regulation of MICA on Human Tumors by Proteolytic Shedding[J]. J Immunol, 2002, 169 (8): 4098-4102

[5]Jaiswal S, Jamieson CH, Pang WW et al. CD47 is upregulated on circulating hematopoietic stem cells and leukemia cells to avoid phagocytosis. Cell 2009;138:271–285.

[6]Ning-Bo Hao, Mu-Han Lü, Ya-Han Fan et al. Macrophages in Tumor Microenvironments and the Progression of Tumors[J]. Clinical and Developmental Immunology 2012, 2012(11):948098.

[7]Sean P. Arlauckas, Christopher S. Garris, Rainer H. Kohler et al. In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage–mediated resistance pathway in anti–PD-1 therapy[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(389): 3604

[8]Ferrari de Andrade L, Tay RE, Pan D et al. Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell-driven tumor immunity[J]. Science. 2018, 359(6383):1537-1542.

[9]Hadar Reichman, Ariel Munitz. Class IIa HDAC inhibition reduces breast tumours and metastases through anti-tumour macrophages[J]. Nature, 2018, 543(7645): 575-577

[10] Xiaojuan Liu, Yang Pu, Kyle Cron et al. CD47 blockade triggers T cell–mediated destruction of immunogenic tumors[J]. Nature Medicine, 2015, 21: 1209–1215.

[11]Lior Nissim, Ming-Ru Wu, Erez Pery et al. ,Synthetic RNA-Based Immunomodulatory Gene Circuits for Cancer Immunotherapy[J].cell, 2017, 171(5): 1138–1150

[12]Nigel G. Kooreman, Youngkyun Kim, Patricia E. de Almeida et al. Autologous iPSC-Based Vaccines Elicit Anti-tumor Responses In Vivo[J]. cell, 2017, 22(4): 501–513

[13] Keishi Adachi, Yosuke Kano, Tomohiko Nagai et al. IL-7 and CCL19 expression in CAR-T cells improves immune cell infiltration and CAR-T cell survival in the tumor[J]. Nature Biotechnology, 2018, 36: 346–351.