一．实体瘤治疗的挑战：肿瘤微环境

       攻克肿瘤一直是人类的梦想。2013年，在Science杂志评选的年度10大科学突破排行榜中，肿瘤免疫治疗高居榜首，基于肿瘤免疫治疗理论产生了细胞免疫疗法。2017年FDA相继批准了两款嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，即通过回输修饰的细胞毒性T细胞（CTL）来杀伤肿瘤。处于研发阶段的还有肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法和TCR基因工程T细胞（TCR-T）疗法等。CAR-T临床试验在血液瘤，比如在治疗B细胞淋巴瘤中取得了极显著的疗效，大大鼓舞了人心。但需要注意的是，CAR-T疗法对实体瘤的效果甚微，而实体瘤与血癌等非实体瘤显著的区别之一在于肿瘤微环境。

       要使免疫细胞能成功杀伤肿瘤，需具备如下要素，一是高效地识别肿瘤抗原，这是CAR-T和TCR-T公司研发的焦点；二是克服免疫逃逸，这是耳熟能详的免疫检查点抑制剂PD-1、PD-L1、CTLA-4抗体的出发点；三是克服肿瘤微环境抑制，虽然在血液瘤中问题不大，却是实体瘤免疫治疗的难点。

二．保护肿瘤成长的“土壤”

       肿瘤微环境在实体瘤组织中主要是由血管、淋巴管、基质细胞（包括成纤维细胞、免疫细胞、脂肪细胞）和细胞外基质等成分组成，通过与肿瘤细胞之间的相互作用促进肿瘤的增殖、侵袭、迁移及新生血管的形成。事实上，低氧、低pH值、炎症以及血管构成的微环境不仅形成了阻碍CTL渗入肿瘤的物理屏障，还可通过上调抑制信号来发挥免疫抑制作用，就像保护“种子”生长的“土壤”。

       一方面，肿瘤在机体免疫系统的压力下，利用自己的高突变性，下调与免疫识别和攻击相关的蛋白分子的表达，得以发生免疫逃逸。比如下调肿瘤抗原和MHC I类分子的表达，降低CTL对肿瘤细胞的识别；又比如表达免疫检查点的抑制性共刺激分子B7-H1(PD-L1)等，与CTL的抑制性受体结合，导致CTL耐受或功能衰竭；肿瘤也可高表达FasL,与CTL表面的Fas 结合激活凋亡信号途径，造成CTL死亡。

       另一方面，肿瘤通过表达抑制分子或是诱导抑制细胞的分化和浸润，建立起免疫抑制微环境。肿瘤分泌的TGF-β、IL-10、IDO、VEGF等分子可以抑制抗原提呈，从而抑制CTL的活化、增殖、分化和效应功能。而在基质中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过释放双向调节素（AREG），维持癌细胞恶性生长、获得性耐药和远处转移。抑制性免疫细胞也能起到免疫抑制的作用，比如调节性T细胞（Treg）能通过多种直接或间接的机制来抑制CTL的反应和功能。又比如髓来源抑制细胞（MDSC）会随着肿瘤的发展会大量聚集在肿瘤部位，造成抑制NK、NKT、CD4+ T细胞和CTL的细胞毒作用。另外，M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM），是一种肿瘤组织浸润炎症细胞的主要成分，具有促进肿瘤生长、转移、血管生成和免疫抑制的作用。这些肿瘤微环境中的抑制分子和细胞都对回输的CTL在肿瘤周围有效存活扩散、复制扩增、发挥效力构成负面影响，大大地增加了实体瘤治疗的难度。

三．肿瘤微环境研究展望

       以前大部分癌症治疗只着重于肿瘤细胞本身，当认识到肿瘤微环境的重要性之后，治疗理念正在逐渐转变。近年来，针对肿瘤的免疫抑制情况，虽然免疫检查点抑制剂在临床上有着出色的表现，但还远远不能真正的逆转病人的肿瘤进展，尤其是在实体瘤的肿瘤抑制微环境里，疗效更为有限。

       一些联合治疗的研究思路正在被尝试中，比如靶向药物和细胞治疗的联合。靶向对象可以是包含肿瘤免疫抑制群体，抑制性基质细胞，细胞因子网络以及免疫检查点信号。通过同时靶向不同的标靶，药物的联合治疗乃得以重塑肿瘤微环境以提高细胞治疗功效。

      另外，肿瘤的异质性决定不同类型肿瘤所处微环境也会有不同，比如肝癌与乳腺癌、前列腺癌等肿瘤微环境就不一样，而且，科学家们也发现原发癌与转移癌的肿瘤微环境也不尽相同。随着精准医疗的发展，比如二代测序和分子影像技术的应用，可帮助研究者深入了解微环境免疫表型与肿瘤进展之间的关系，有助于更好的对免疫治疗做出更适当的反应，确实实现精准的临床用药。

在攻克实体瘤的路上，新的希望一直伴随着我们勇往前行。