世界183个国家中，癌症是134个国家过早死亡的前两个原因之一。2018年，全球估计有1810万新增癌症病例和960万死亡病例。癌症已经导致全球1/6的死亡，而且这个数字一直在增加。到2040年，全球癌症负担预计将增加一倍，新增癌症病例达到约2900万-3700万例。因此，迫切需要采取适当的措施来控制癌症^[1]。

 

       时至今日，疫苗仍然是人类预防疾病发生的最佳武器。如果癌症也能被疫苗终结，那很多悲剧就不会上演。事实上，一直以来我们从未放弃过对癌症疫苗的研究，随着医学的进步，个性化癌症疫苗已成为精准医疗的目标之一，被全球生物医药公司争先研究，希望能够通过激活人体自身免疫细胞，来杀灭癌细胞！

 

一、什么是癌症疫苗？

 

       根据美国癌症协会的解释，“癌症疫苗”是指可以用来激活免疫系统对抗癌症的一种疗法^[2]。它可以识别特定癌细胞上存在的蛋白质，可以阻止癌细胞生长，防止癌症复发，清除治疗后残留的癌细胞。因此，癌症疫苗是一种新型的免疫疗法，无论是用于预防传染病还是预防和治疗癌症，疫苗都可以通过类似的机制发挥作用。它们教导免疫系统将传染性病原体或癌细胞识别为需要消除的外来物质。癌细胞表面存在特殊的蛋白质，通过靶向这些蛋白质，免疫系统可以特异性清除癌细胞而不会损害正常细胞。

 

       与化疗和放疗相比，癌症疫苗通常不会产生严重的副作用。与直接杀死肿瘤细胞和体内正常快速分裂细胞的化疗和放疗不同，癌症疫苗可以诱导“冷”肿瘤产生免疫反应，而“冷”肿瘤本身不具有免疫原性，可能会将其转化为“热”肿瘤，使其易于接受检查点阻断疗法^[3]。

 

二、肿瘤抗原和癌症疫苗的历史

 

       19世纪90年代，癌症免疫疗法之父威廉·科利（William B. Coley）就发现化脓性链球菌所分泌的丹毒毒素能够引起肉瘤晚期患者的肿瘤消退。由于普遍缺乏对肿瘤抗原的认识，癌症疫苗的发展经历了将近一个世纪的沉寂。最初的癌症疫苗是在20世纪80年代从自体肿瘤细胞中研制出来的。例如，牛痘病毒感染的灭活肿瘤细胞混合卡介苗（BCG Vaccine）对结直肠癌患者显示出小部分临床效益。在20世纪90年代早期，通过用肿瘤cDNA表达文库筛选的肿瘤特异性T细胞克隆，研究者发现了第一个人类肿瘤抗原：黑色素瘤相关抗原1（MAGE1），紧接着基于MUC1、MAGEA3及HER2等一系列肿瘤抗原的多肽疫苗开始投入临床。在发现肿瘤抗原的同时，人们也在努力打破对肿瘤抗原的免疫耐受性和改善抗原呈递。1973年发现树突状细胞（DC）具备抗原呈递潜能，至此揭开了对DC细胞免疫机制及DC疫苗研究的序幕。其他复杂的疫苗形式包括基于全肿瘤细胞的疫苗，这些疫苗经过基因修饰以分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），被证明可调动CD4+和CD8+T细胞对自身肿瘤的反应。由人乳头瘤病毒（HPV）引起的阴道上皮内肿瘤患者应接种由HPV-16毒性蛋白合成的长肽，并表现出显著的临床反应。2010年，以自体DC细胞为基础的前列腺癌疫苗Sipuleucel-T成为人类第一个获得美国食品药品管理局（FDA）批准的癌症疫苗。针对肿瘤相关抗原的疫苗已进行了多项临床研究，如2012年用于治疗肾细胞癌的多肽疫苗IMA901和2015年的GVAX胰腺癌疫苗。基于新抗原的多价疫苗在临床前表现出抗肿瘤活性，目前处于人类临床试验的早期阶段^[4]。

 

三、癌症疫苗的种类

 

       癌症疫苗不仅有着普通疫苗的预防作用，也能以治疗性疫苗发挥着人体免疫系统的作用，杀伤肿瘤细胞。癌症疫苗种类繁多，从用途上，可分为预防性疫苗和治疗性疫苗。下面将进行分别介绍。

 

1、预防性疫苗

 

       可以通过接种此类疫苗减少或消除肿瘤发生的几率。如HPV宫颈癌疫苗就是最知名的预防性疫苗。它能够预防人乳头瘤病毒感染，可以有效预防与HPV感染相关的宫颈癌、阴道癌、外阴癌等癌种的发生。

 

2、治疗性疫苗

 

       主要以肿瘤抗原为基础，用于化疗和手术切除后的辅助治疗，激活人体免疫系统的作用，杀伤肿瘤细胞。就现状而言，免疫疗法尽管具有作为根治癌症方法的潜力，但仍需进行长期的探索。目前正在研究和投入应用的治疗性癌症疫苗主要有以下几种。

 

2.1、肿瘤细胞疫苗

 

       肿瘤细胞疫苗是将自身或异体同种肿瘤细胞，经过物理因素(照射、高温)、化学因素(酶解)以及生物因素(病毒感染、基因转移等)的处理，改变或消除其致瘤性，保留其免疫原性，常与佐剂(卡介苗等)联合应用，对肿瘤治疗有一定疗效。例如OncoVAX®采用患者自体大肠癌细胞开发的自体肿瘤细胞疫苗，用于在大肠癌切除后对患者进行辅助治疗，通过了相关安全性和有效性的临床试验^[5]。

 

2.2、树突细胞（DC）疫苗

 

       树突状细胞负责体内主要的抗原呈递，具有活化静息T细胞作用，主要参与细胞免疫反应和T细胞依赖的体液免疫过程。而DC 疫苗代表着治疗晚期癌症的一种有希望的新免疫疗法，是以诱导和增强DC细胞这种强免疫特性为出发点，重新激活人体内免疫应答机制，彻底修复人体免疫机制为最终目的的新型防治结合型注射疫苗。目前大多数DC疫苗都是从患者体内分离DC细胞或DC单核前体细胞通过体外负载肿瘤抗原，再回输给患者。基于其强大的识别、加工、呈递及T细胞的致敏、激活功能，DC细胞在肿瘤免疫中起着非常重要的作用。近年来，DC免疫疗法已经从简单的体外疫苗培养发展到更高的水平，以直接在体内针对目标抗原激活特异的DC亚群^[6]。经过不断的探索，DC疗法已在临床研究中取得突破，并已成为肿瘤免疫疗法领域的研究热点。

 

2.3、核酸疫苗

 

       核酸疫苗是指将含有编码的蛋白基因序列的质粒载体，经肌肉注射或微弹轰击等方法导入宿主体内，通过宿主细胞表达抗源蛋白，诱导宿主细胞产生对该抗源蛋白的免疫应答，以达到预防和治疗疾病的目的。核酸疫苗可细分为质粒DNA 疫苗、RNA 疫苗和病毒载体疫苗，它们具有结合活减毒疫苗和重组病毒载体疫苗的优势，且无常见的与活减毒疫苗安全方面和制备相关的问题^[7]。尽管目前还没有获得批准用于临床的核酸疫苗，但相关研究对DNA 疫苗和病毒载体疫苗已进行了广泛的临床试验评价，表明其安全可靠并具有免疫原性；而RNA疫苗由于能够释放肿瘤衍生的大量特异性抗原并诱导体液和细胞免疫应答，提供共刺激信号，且具有良好的耐受性而无致癌潜能等，愈来愈受到重视。

 

2.4、蛋白/多肽疫苗

 

       多肽疫苗是按照病原体抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列，通过化学合成技术制备的疫苗。可利用肿瘤抗原肽激活患者自身的免疫系统，诱导机体产生相应的体液和细胞免疫应答，从而增强机体的抗癌能力，防止肿瘤的生长、扩散和复发，从而达到消除或控制肿瘤的目的。如果能找到肿瘤细胞中特异的抗原，并以此氨基酸序列开发癌症疫苗，能够激活相关免疫细胞杀伤具体相同抗原的肿瘤细胞。如EGF疫苗，MAGE-A3，TG4010等^[3]。

 

四、癌症疫苗治疗与其他治疗方式相结合

 

       现在越来越多的证据表明，目前正在临床开发的治疗性癌症疫苗作为单一药物不太可能对癌症结果产生显著影响。鉴于存在这样的多种疫苗平台，使用组合癌症疫苗治疗是可行的和有吸引力的^[8]。几种联合方法包括疫苗加细胞因子，检查点抑制剂，小分子抑制剂，放疗和化疗已经被测试。基于这些发现，治疗性疫苗和免疫检查点抑制剂的组合似乎具有改善临床结果的最大潜力。在各种癌症治疗中添加疫苗可以增强免疫反应，同时具有最小的附加毒性。另外，利用新的高通量测序优化靶抗原选择是人们感兴趣的正在开发的技术。由于免疫治疗药物的作用机制和反应模式不同，传统的研究终点和指标可能不合适。随着我们对免疫逃逸机制的更多了解，各种各样的治疗方法结合使用，这种多模方法的特定序列将被证明在实现持久反应方面更优越。许多正在进行的评估免疫疗法组合的临床试验证明，治疗性癌症疫苗与传统疗法相结合具有协同作用^[9]。

 

 

结语

 

       随着疫苗的诞生，人类摆脱了许多传染病的困扰，而疫苗接种也成为每个人不可或缺的经历。癌症疫苗不仅可以预防疾病，还可以激活人体的免疫系统来战胜癌症。但是，癌症本身是一种复杂的疾病，现在还没有一种疫苗能抵抗所有癌症。因此，癌症疫苗联合其他疗法有可能更好地发挥效应，使患者更大程度地获益！

 

参考文献

[1]Freddie,Bray,Jacques,等.Global cancer statistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.[J].CA:a cancer journal for clinicians,2018.

[2]https://www.cancer.org/treatment/treatments-and-side-effects/treatment-types/immunotherapy/cancer-vaccines.html.

[3]Maeng H M ,Berzofsky J A.Strategies for developing and optimizing cancer vaccines[J].F1000 Research,2019,8:654.

[4]Hu, Z., Ott, P. A., & Wu, C. J. (2017).Towards personalized, tumour-specific, therapeutic vaccines for cancer. Nature Reviews Immunology, 18(3), 168–182. doi:10.1038/nri.2017.131.

[5]Uyl-de Groot C A, Vermorken J B, Hanna M G Jr, et al. Immunotherapy with autologous tumor cell-BCG vaccine in patients with colon cancer: a prospective study of medical and economic benefits [J]. Vaccine, 2005, 23(17/18): 2379-2387.

[6]王建莉,路小超,封贺,赵同军.树突状细胞与肿瘤免疫系统相互作用研究进展[J].生命科学,2020,32(02):188-194.

[7]Ulmer J B, Mason P W, Geall A, et al. RNA-based vaccines[J]. Vaccine, 2012, 30(30): 4414-4418.doi: 10.1016/j.vaccine.2012.04.060

[8]Gatti-Mays, M. E., Redman, J. M., Collins, J. M., & Bilusic, M. (2017). Cancer vaccines: Enhanced immunogenic modulation through therapeutic combinations. Human Vaccines&Immunotherapeutics,13(11),2561-2574.doi:10.1080/21645515.2017.1364322

[9]Plotkin, S. A. (2005). Vaccines: past, present and future. Nature Medicine, 10(4s), S5–S11. doi:10.1038/nm1209