细胞治疗作为新型肿瘤治疗手段，各大企业和科研机构纷纷布局。自两年前南京传奇拿到国家食品药品监督管理局（NMPA）授出的第一个CAR-T临床试验批件后，目前国内已批准三十多个CAR-T和TCR-T的临床许可。今年2月，NMPA正式受理复星凯特CAR-T产品益基利仑赛注射液的新药上市申请（NDA）。这是我国迄今为止正式受理上市申请的第一个CAR-T产品，标志着细胞治疗领域的角逐进入了一个新阶段。

 

       《GMP附录-细胞治疗产品（征求意见稿）》应运而生。这是国内首部针对细胞治疗产品的GMP附录，于2019年11月28日由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心发布。意见稿弥补了我国对细胞治疗产品生产质量控制法规层面的空白，也对细胞产品在生命周期内的现场核查提供了监管依据，为企业在临床注册阶段、市售及上市阶段的合规性提供了可参考的标尺。

 

        细胞治疗产品不具备除菌过滤和终端灭菌的特性，其最大风险在于保证产品的无菌。因此，意见稿对细胞产品从供体材料的运输、接收、产品生产和检验到成品放行、储存和运输全过程都进行了规定。

 

       从生产管理角度，生产全过程中微生物污染的风险非常高，尤其是采用非密闭生产系统的过程或者密闭生产过程中的连接操作。国内部分企业仍停留在利用密度梯度离心手动分离PBMC，除非将离心机整合在隔离器中，否则离心过程需要脱离生物安全柜A级控制进入到低级区，后续再返回A级区打开离心管盖子继续操作。这里存在高污染风险，不符合无菌制剂的要求。

 

       此外，生产过程中需要有良好的环境监测。在进行存在污染风险操作的同时进行粒子及微生物的采样，确保对微生物的控制是在可控范围内。

 

       针对无菌制剂，培养基模拟试验尤为重要，意见稿也提出明确要求：应当包括所有人工操作的暴露工序；应当模拟某些生产操作的极端条件、最差条件。

 

       在质量保证方面，风险管理需要贯穿药品全生命周期。意见稿强调运输期间的温度监控和时限记录，就是基于细胞治疗产品的风险而考虑。与常规化药相比，温湿度、运输条件和状态对细胞产品影响很大，因此要根据实际运输情况进行针对性分析，找出存在影响产品质量的因素并采取措施。

 

       细胞治疗产品另一个特殊性，是可基于患者利益要求允许把不合格批次产品供患者使用。意见稿对有条件放行产品进行详细规定：必须经医学评估认为患者用药受益大于风险，且产品的安全性指标符合放行质量标准。

 

       无论是03年的非典还是20年的新冠，都证明了生物安全是国家安全的重中之重。细胞产品的物料采自患者体内，可能存在病原体感染风险。因此，意见稿要求企业需要建立生物安全管理制度和记录，具有保证生物安全的设施、设备，预防和控制产品生产过程中的生物安全风险，防止引入或传播病原体。

 

       细胞治疗是一个充满希望和挑战的领域，只有在生产和质量管理环节严格依据法规做到一丝不苟、精益求精，才能更好的促进产业化发展，让更多的肿瘤患者从中获益。

 

 

参考：

https://www.cfdi.org.cn/resource/news/11931.html