随着技术的发展，人们对肿瘤免疫微环境（Tumor immune microenvironment，TIME）的复杂性和多样性，及其对治疗反应影响的理解也日益加深。现在已经有可能鉴定出一些会影响肿瘤的发生，反应和治疗的免疫环境亚类。通过解析患者肿瘤内存在的独特的TIME种类和亚类，可以提高预测和指导免疫治疗反应性的能力，并有助于揭示新的治疗靶标。根据高质量的分辨率数据中有关肿瘤免疫浸润物的特征和性质来预测对ICB（Immune-checkpoint blockade）的反应性，是提高当前ICB成功率和开发下一代免疫疗法的关键步骤。迄今为止，大量工作已经从低分辨率数据来源（例如，大块组织微阵列和免疫组织化学）建立了中等分辨率的TIME数据。不幸的是，由于所使用数据集的性质，大多数基于这些数据的研究虽然可以估计肿瘤微环境中的免疫频率和细胞状态，但它们缺乏与实际细胞比例，细胞异质性和更深的空间分布有关的信息。尽管如此，这些技术已收集了重要信息，这些信息为根据广泛标准（免疫浸润液的成分和炎症反应的特征）对TIME进行分类提供了基础。

       当前，根据最近人类和小鼠的数据，可以描述三类中分辨率的TIME：

       1、I-E TIMEs（Infiltrated–excluded TIMEs）是肿瘤核心中相对缺失CTLs的TIME。在其中CTLs（Cytotoxic lymphocytes）是沿着肿瘤边缘分布或卡在纤维化巢中，I-E TIMEs与各种上皮癌相关，例如大肠癌，黑素瘤和胰腺导管腺癌，其中沿肿瘤边缘的Ly6CloF4/80hi肿瘤相关巨噬细胞（TAM）已被假设可预防CTL浸润到肿瘤核心。I-E TIMEs包含的CTL的激活标记物GZMB（GRZB）和IFN-γ的表达较低，并且CTL渗透到肿瘤核心的能力很差（如图a所示）。

       2、I–I TIMEs（Infiltrated–inflamed TIMEs）其特点是：肿瘤中高表达PD-L1，髓系细胞和高度激活的CTLS表达Grzb，IFN-γ和PD-1；其中一些肿瘤细胞存在DNA错配修复缺陷，因此会产生比较多的新表位（如图b所示）。

       3、TLS-TIMEs（Tertiary lymphoid structures-TIMEs）是在组织学上包含三级淋巴结构-淋巴样聚集，其细胞组成与淋巴结相似，包括B细胞，树突状细胞和Treg细胞等。TLS通常存在于浸润性肿瘤边缘和间质中，被认为是淋巴募集和免疫激活的部位，通常在炎症增强的情况下形成。

      肿瘤微环境中免疫背景的广泛分类代表着解决免疫学组成和状态（即被激活或被抑制）如何影响总体存活，并指示对治疗反应性的第一级水平。除了使用高分辨率技术解析TIME之外，这些分类还可以进一步了解突变负担，致癌基因和不同肿瘤类型如何影响特定免疫学成分的建立和维持。

参考文献：

Binnewies M, Roberts EW, Kersten K, Chan V, Fearon DF, Merad M, et al. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy. Nat Med. 2018;24(5):541-50.