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肿瘤的免疫逃逸机制

作者:网络转载

发布时间:2019-08-27

阅读:173

 

       人体对抗肿瘤的免疫机制十分复杂,免疫系统识别肿瘤细胞表面表达的肿瘤抗原产生免疫应答,引起效应细胞的激活和释放一系列效应分子,攻击和清除肿瘤细胞、抑制肿瘤生长,该应答有效与否取决于肿瘤细胞抗原性的强弱和宿主的免疫功能是否健全。

 

      一般认为,对大多数免疫原性强的肿瘤,特异性免疫应答起主要作用。比如,CTL细胞主要通过TCR识别MHC I类分子提呈的内源性抗原肽后,胞吐释放穿孔素、TNF等效应分子致使细胞裂解与凋亡,还能通过表面的FasL分子结合肿瘤细胞表面Fas分子,启动细胞的死亡信号转导途径杀伤肿瘤细胞。

 

       免疫原性弱的肿瘤,非特异性免疫应答可能更为重要。包括Mf、NK细胞、中性粒细胞和多种细胞因子如IFN-g、TNF、IL-2的参与,发挥着ADCC、吞噬、提呈抗原、杀伤肿瘤细胞等作用。

 

       虽然机体的免疫系统能对肿瘤细胞产生免疫应答,并消除肿瘤,但某些肿瘤仍然能通过多种方式逃避免疫系统的攻击,这就是所谓的肿瘤免疫逃逸。而现阶段的肿瘤免疫治疗,则是针对肿瘤逃逸的机制进行阻止和改善,比如,免疫抑制点阻断剂药物PD-1,PDL-1抗体等。

 

      目前认为肿瘤免疫逃逸的机制可能有:

 

1. 第一种机制是肿瘤细胞免疫原性低下。  

 

       1.1.  MHC Ⅰ类抗原表达减少或缺乏。肿瘤免疫应答刺激信号的产生主要涉及MHC-抗原肽-TCR 复合物的形成, 其中MHC Ⅰ类分子的改变,对肿瘤免疫应答第一信号的产生有直接影响。已知人类肿瘤细胞中HLA Ⅰ类分子表型可以发生总体丢失,单倍体丢失, 位点丢失,等位基因丢失等改变。HLA的丢失,意味着这类肿瘤细胞能逃脱CTL 和NK 的双监视作用,后果最为严重。

 

      1.2.  MHC Ⅱ类分子异常。MHC Ⅱ类分子表达有一有限的组织表达谱,主要表达于B细胞、树突状细胞、Langerhans 细胞、单核细胞、巨噬细胞和激活的T淋巴细胞等具有抗原递呈功能的免疫细胞中,在肺、胃及乳腺上皮细胞及结肠、宫颈和乳腺组织中有弱表达,大多数癌前病变组织Ⅱ类分子表达增高 ,这类细胞一般认为不具有抗原加工递呈功能,可能也是肿瘤逃逸免疫应答的原因之一。

 

      1.3.  抗原加工处理缺陷。LMP和TAP是肿瘤抗原加工递呈过程中的重要成分,肿瘤细胞遗传的不稳定可能造成LMPTAP基因的突变、丢失。恶性转移肿瘤LMP和TAP丢失的频率比原发肿瘤明显要高, LMP和TAP丢失频率的增高也反映出肿瘤细胞在克隆形成过程中经受住免疫选择,逃脱了MHC Ⅰ类分子限制性CTL的监视作用。应用TAP基因转染至其缺陷的肿瘤细胞或IFN-g诱导肿瘤细胞TAP蛋白表达,可恢复或促进MHCⅠ类分子提呈的抗原肽在肿瘤细胞表达,增强CTL杀伤把细胞的敏感性。

 

     1.4.  缺乏协同刺激信号。T细胞激活除了需要通过TCR识别MHC分子提呈抗原肽产生的第一信号外,还需要CD28与B7分子和某些黏附分子相互作用的协同刺激信号。许多肿瘤细胞中这类分子表达降低。例如大部分黑色素瘤转移标本中肿瘤细胞不表达B7,某些淋巴瘤细胞表面不表达或低表达黏附分子ICAM-1或LFA-1,导致肿瘤抗原特异性T细胞因缺乏第二信号的刺激而不能激活,使肿瘤逃避了免疫攻击。又比如,肿瘤细胞高表达免疫检测点抑制分子PD-1,CTLA4,下调协同刺激信号,而免疫检测点的阻断抗体,能使T细胞重获杀伤肿瘤的功能。

 

2. 第二种机制是抗原递呈及效应细胞功能的异常。

 

       2.1.  树突状细胞的凋亡及抗原递呈能力的下降。树突状细胞(DC) 在抗原的捕获、加工、提呈和激活淋巴细胞产生免疫反应中起着相当重要的作用,肿瘤患者的树突状细胞功能常存在缺陷。树突状细胞功能缺陷在肿瘤细胞免疫逃逸中发挥一定作用。

 

      2.2.  T细胞受体下游信号传导缺陷。T细胞首先通过TCR识别MHC-肽分子,启动下游的信号传导,方能激发特异性免疫反应。参与T细胞信号转到的重要成分包括TCRz链、Src家族PTK(Lck和Fyn)、Syk家族PTK(ZAP-70)。近来发现,肿瘤病人或荷瘤动物体内T细胞信号传导缺陷,尽管这类分子的异常并非肿瘤细胞所特异的,但直接引起T细胞成熟障碍和免疫功能低下,使肿瘤抗原特异性T细胞激活受阻,IL-2受体和IL-2表达明显下降。另外,信号传导缺陷的T细胞易被破坏,最终造成细胞免疫和体液免疫无法发挥有效抗肿瘤作用。

 

      2.3.  CD4T细胞与免疫耐受。CD4 +的Th细胞可辅助幼稚CD8 T细胞的激活和单独对某些MHC Ⅱ类分子阴性的肿瘤细胞产生杀伤的作用,同时CD4 T细胞对于激发和维持免疫记忆也是必不可少的。在某些肿瘤模型中,去除CD4细胞,抗肿瘤免疫应答就不会产生。另一方面肿瘤细胞可诱导CD4 T细胞产生特异性免疫耐受,其机制可能类似于正常外周组织产生免疫耐受的途径。

 

      2.4.  CD8T细胞活化的抑制。在抗肿瘤免疫效应中,CD8 T细胞起主要作用,通过TCR对肿瘤抗原的识别,可以直接杀伤肿瘤细胞,但肿瘤局部的微环境可影响CTL 活化或肿瘤细胞对CTL 杀伤的敏感性。T细胞无反应(T-cell nonresponsiveness)是免疫逃逸的重要因素,髓系来源抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)在其中有主要作用。最近研究表明,MDSC能通过一种蛋白翻译后机制修饰T细胞表面的CD8分子和TCR,从而诱导抗原特异性CD8T细胞的耐受。

 

      2.5.  调节性T细胞(Treg)功能增强。CD4+CD25+FOXP3+ 抑制性的Treg细胞在肿瘤患者外周及肿瘤微环境中的积累,对肿瘤免疫逃逸起着重要作用。

 

3. 第三种机制是肿瘤细胞分泌免疫抑制因子。

 

      3.1.  转化生长因子-β( TGF-β)。TGF-β是一种强烈的免疫抑制因子,能影响众多免疫细胞的增殖、活化和分化,抑制免疫调节性细胞因子(如IL-12) 的分泌,被认为是抑制CTL增殖分化的主要因素之一,进而被认为可能直接影响体内肿瘤反应性CTL的发育。

 

     3.2.  IL-10。许多肿瘤细胞可以分泌白细胞介素IL-10,抑制巨噬细胞的辅助功能,下调MHC Ⅱ类分子表达,导致抗原加工提呈途径的损伤。IL-10 可抑制TH1型细胞因子的分泌,因而有利于肿瘤的生存。局部分泌IL-10能使肿瘤细胞对CTL溶解作用不敏感。

 

     3.3.  血管内皮生长因子(VEGF)。大多数肿瘤细胞还可分泌VEGF ,该细胞因子被认为能强烈抑制祖细胞向树突状细胞(DC)的分化, 从而进一步影响特异性CTL的扩增。

 

    3.4.  可溶性TNF结合蛋白(sTNF-BP)。TNF是效应细胞分泌的杀伤肿瘤细胞的重要细胞因子,肿瘤细胞抵抗TNF介导的杀伤作用,是其逃避免疫清除作用的又一方式。某些肿瘤细胞表达可溶性TNF结合蛋白,通过与TNF结合,阻止其与肿瘤细胞的TNF受体(TNFR)结合,抑制TNF的细胞毒活性和诱导IL-1产生,从而抑制对肿瘤细胞的杀伤作用。

 

      另外,Fas/ FasL在诱导免疫逃逸中的作用。FasL主要表达于CTL、NK细胞以及一些免疫豁免组织,通过与Fas阳性细胞结合,启动后者的死亡信号,导致Fas阳性细胞凋亡。大多数良性肿瘤Fas表达类似于其来源的正常组织,而恶性肿瘤的Fas表达明显下调或丢失,发生转移的肿瘤几乎完全丢失,恶性肿瘤通过Fas丢失,逃避体内Fas/FasL系统对其的清除作用。除此以外,肿瘤细胞反而高表FasL ,象免疫豁免组织一样通过FasL作用保护自己,主动杀伤与之接触的免疫活性细胞(如TIL包括表达Fas的CD4+和CD8+T细胞),这类细胞因表达Fas抗原而被肿瘤细胞的FasL触发自身凋亡机制。

 

  小结:肿瘤细胞逃逸免疫的过程涉及肿瘤抗原表达、抗原识别、加工、提呈、T细胞增殖、活化和分化以及免疫效应一系列环节的变化及异常。研究肿瘤的免疫逃逸,为肿瘤免疫治疗药物的开发铺平道路。

 

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