癌症，这种非常古老的疾病，从有记录开始，已经伴随人类4000多年了。近些年来，癌症的发病率逐年上升。目前在中国，每6分钟就有一人被确诊为癌症。虽然，各种治疗方法包括手术切除、放化疗、靶向治疗等不断改进升级，它仍像幽灵一般死死地纠缠着人类，每年吞噬数百万人的生命。就在大家忧心忡忡，感觉前路未卜之时，个性化细胞免疫疗法异军突起，颠覆了整个肿瘤治疗领域，成为点燃医药产业的一把烈火,给广大癌症患者带来了新的希望。然而，就像历史上所有伟大的事业一样，细胞免疫治疗的成功也并非一蹴而就。它从诞生到广为人知，跌宕起伏的历程中充满了坎坷和曲折、幸运和希望。下面列举它的三个小故事，我们一起来体验一下它书写的传奇。

 

      67号病人与IL-2

 

      1968年，作为细胞免疫治疗创始人之一的Steven Rosenberg医生遇到了一个极其罕见的病例：一个患有晚期消化道癌的患者经过自发缓解过程痊愈了！这对Steven Rosenberg医生来说是一种巨大的冲击，好像魔法一样。他坚信人体免疫反应能够对抗肿瘤，并因此迷上了癌症及免疫学。他认为，在所有从外周血提取的T细胞中，总有那么几个能够识别肿瘤细胞。如果能够扩增这类细胞的话，将可能有效的攻击肿瘤细胞。恰好此时Robert Gallo实验室发现IL-2能刺激T细胞的增殖。于是，Steven Rosenberg使用 IL-2刺激过的T细胞或直接给患者体内注射IL-2两种策略治疗肿瘤患者。遗憾的是，治疗不但没有成功，甚至把每位接受治疗的患者都送进了ICU。即便如此，Steven Rosenberg并没有放弃，他不断的尝试，不断的失败，直到遇到了第67位病人Linda Taylor，一位黑色素瘤患者。Steven Rosenberg给Linda Taylor体内回输T细胞，同时使用IL-2。奇迹发生了，Linda Taylor被治愈了，到现在依然还活着^[1]。Taylor及其他一些人的治疗成功，使Steven Rosenberg和IL-2疗法登上了各大新闻头条。虽然后来发现，IL-2疗法只对很少一部分黑色素瘤以及肾癌患者有效，但细胞免疫疗法从此进入了公众视野，正式登上人类攻克癌症的历史舞台。

 

       Emily Whitehead与CAR-T治疗

 

       1996年，细胞免疫治疗的另一位创始人Carl June的妻子被诊断患有卵巢癌。June坚信免疫疗法的威力，并使用免疫疗法治疗他的妻子。但不幸的是，他的努力并没有缓解他妻子的病情。在妻子去世后，他前往宾夕法尼亚大学，全身心的投入到肿瘤免疫疗法的研究中，希望未来能够成功救助那些濒死的癌症病人。2010年，5岁的Emily Whitehead被诊断患有急性淋巴细胞性白血病。经过反复化疗后，她的病情依然迅速恶化，医生束手无策，只好建议她参加June团队最新的CD19 CAR-T免疫疗法临床试验。虽然June团队此前已经治疗过三名白血管患者^[2-3]，但儿童患者对CAR-T疗法的效果如何却无法预测。但如果不尝试，小Emily大概只有几个月的生命了。2012年，Emily成为第一个接受细胞免疫疗法的儿科患者。在医生向Emily体内输入CAR-T细胞后，Emily突然开始发烧，医院迅速召集医生集体会诊。虽然大家很清楚Emily的病情是由输入的T细胞导致的，但不清楚她的体内到底发生了什么。此时，June的医护团队对Emily进行血液检查后发现她体内IL-6高出正常值近1000倍，这可能是导致Emily病情如此严重的原因。幸运的是，June知道如何应对这种状况。他女儿因患有类风湿正在使用一款IL-6的抑制剂tocilizumab。虽然tocilizumab从来没有被用于癌症治疗，但大家决定试一试。在使用了tocilizumab之后，奇迹发生了，Emily的病情在几个小时之内迅速缓解。3周之后，Emily的白血病灶完全消失了，一直到现在都没有复发。Emily的成功治愈使June和CAR-T疗法成为肿瘤治疗领域一颗最闪亮的新星，期待已久的癌症患者们终于看到了生的希望。自此，越来越多的科研人员和源源不断的资本涌入到这个领域，细胞免疫治疗进入蓬勃发展的历史时期。

 

      10号病人与TET2

 

      在使用CD19 CAR-T治愈白血病患者的众多案例中，有一位78岁老人的经历非常传奇，我们称他为10号患者。他患有晚期慢性淋巴细胞性白血病，共经历了两次自体CAR-T细胞回输，但这两次回输并没有立即缓解他的病情。奇怪的是，在距离第二次回输过去两个月后，他突然发生了由T细胞引起的严重的副反应。更加奇怪的是，这次反应过后他体内的白血病细胞就奇迹般的消失了！研究人员分析他体内的CAR-T细胞时发现，94%的CAR-T细胞竟然都是来自于同一个T细胞的后代。这与其他所有经CAR-T治愈的白血病患者都不同。在大多数被治愈的患者体内，输入的CAR-T细胞就像一支军队，虽然每个T细胞战士都握着能够杀死肿瘤细胞的长矛CD19-CAR，但每个战士的长相身高能力等等都是不同的。而10号患者体内的CAR-T细胞大军，每个T细胞战士都是长得一模一样，都是由一个战士克隆得来的。进一步分析发现，10号患者体内的CAR-T细胞战士，CD19-CAR随机整合时，碰巧整合到TET2基因中，使TET2基因的功能被破坏。正常情况下，TET2控制着血细胞的形成，避免它们过度增殖。TET2功能降低后，原本寿命很短的效应型CAR-T细胞（攻击几个肿瘤细胞后就累死了）摇身一变成了既能杀死肿瘤细胞又能长生不死的圣斗士——记忆型CAR-T细胞，只要一遇到肿瘤细胞，就迅速增殖，产生大量的CAR-T细胞去攻击肿瘤细胞，直至把肿瘤细胞消灭的干干净净。随后，CAR-T细胞大军精兵减员，只留下几个侦察兵在体内巡逻，严密监视敌情，防止肿瘤复发^[4]。这就意味着，由单一CAR-T细胞所产生的后代就足以有效治疗晚期血液瘤！目前，虽然细胞免疫疗法能够挽救晚期白血病患者的生命，但动辄几十万美元的天价治疗费用，却让绝大多数患者望而却步。倘若这一案例能够得到更多临床试验的重复，无疑将大大缩短T细胞的制备流程，降低患者的治疗成本，为这一昂贵的疗法带来革命。

 

       虽然，细胞免疫疗法在血液肿瘤领域取得了巨大成功，但对于整个严峻的肿瘤形势而言，还只是冰山一角。未来还有更多、更大的困难等着我们去攻克。我们期待细胞免疫治疗的科学家们继续踌躇满志、奋力前行，创造更多的传奇，书写人类攻克癌症的历史！

 

 

 

参考文献：

 

[1]. NewEngland Journal of Medicine.313:1485-1492,1985.

 

[2]. NewEngland Journal of Medicine.365(8):752-733.

 

[3]. Science Translation Medicine.3(95):95ra73,2011.

 

[4]. Nature. 558(7709):307-312,2018.