摘要： CAR-T已在血液瘤中展现出卓越疗效，它能清除表面带有CD19或BCMA的癌细胞，却在实体瘤撞上冰山。TCR-T凭借对细胞内抗原的广谱识别、高出几个数量级的灵敏度，以及不断扩大的临床证据，正在成为实体瘤细胞免疫治疗的“破局者”。

首先，这不是一场“谁取代谁”的战争，而是一场“谁更适合打哪场仗”的选择。

在B细胞血液肿瘤中，CAR-T是无可争议的“导弹”——精准清除表面带有CD19或BCMA的癌细胞。至今（2026年06月），在全球已有12款产品获批上市，其中，7款由美国FDA批准，8款在中国的NMPA批准上市。在中国批准上市的这7款中有2款是中美双批准的（如表1所示）。并且研究者已经将CAR-T疗法应用到自身免疫性疾病领域，如系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSC）、重症肌无力（MG）和类风湿性关节炎（RA）¹。不仅如此，研究者为了突破CAR-T细胞产品制造流程复杂、生产和质量检验的周期长、成本高昂、患者可及性低等固有瓶颈，其正经历一场从“体外（ex vivo）”到“体内（in vivo）”的范式革命²。吸引了众多国际大药企纷纷重金押注，似乎预见了在体内将患者的T细胞“改造”成清除癌细胞的“战士”是细胞治疗的未来（附表1所示）。

表1. 全球已上市的CAR-T细胞治疗产品（截止2026.6）

然而，当战场切换到每年新发病例占比在九成以上的实体瘤（肺癌、胰腺癌、肉瘤、黑色素瘤等），其治疗情况急转直下。究其根本，主要原因包括可靶向抗原有限、肿瘤异质性、T细胞耗竭快存续时间短及免疫抑制性微环境等³。换句话说，实体瘤细胞表面能用的“靶子”太少，肿瘤微环境又像一座“碉堡”，让CAR-T细胞很难渗透、存活并持续作战。TCR-T（T细胞受体工程化T细胞）之所以在这时被寄予厚望，是因为它从根本上解决了CAR-T的三大难题：靶点稀缺、灵敏度不足及因过度激活而快速耗竭。而且，已经有了第一个“里程碑”式的捷报，就是由Adaptimmune公司所研制的靶向MAGE A4/HLA-A*02:01基因型的TCR-T细胞产品——Tecelra（afami-cel）已经被FDA于2024年8月2日批准上市，成为全球第一个上市的治疗实体瘤的TCR-T细胞治疗产品。接下来，本文将分析TCR-T细胞治疗实体瘤的优势^4,5。

一、TCR-T的三大“降维打击”优势

1. 枪口从“地表”抬到“全空间”：可选择的靶点库彻底打开

CAR-T只能识别肿瘤细胞表面的蛋白质，这意味着它只能看到整个癌细胞“冰山”的一角。而TCR-T的识别机制依赖于MHC分子，它可以“看见”来自细胞内任何蛋白质的片段。TCR-T细胞通过TCR识别抗原加工后产生的pMHC复合物来发挥作用，因此其靶点范围不限于细胞膜蛋白，还可覆盖细胞内蛋白来源的抗原肽，现代生物信息学预测膜结合的蛋白仅仅占了整个蛋白质组的约27%，剩下约73%占比的均为胞内蛋白。

这意味着什么？

那些驱动癌症的“罪魁祸首”——突变的癌蛋白（如KRAS、p53）、在肿瘤中异常激活的癌-睾丸抗原（如NY-ESO-1、MAGE-A4），乃至病毒致癌蛋白（如HPV的E6/E7），只要它们被处理成多肽并通过MHC展示在细胞表面，TCR-T就能精准识别并杀伤带有该表位的肿瘤细胞。目前，TCR-T所针对的抗原主要分为两大类：肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异性抗原（TSA）。

TAA是在肿瘤细胞中过度表达、但在正常组织中有限表达的抗原。根据其表达特征，TAA可进一步分为组织分化抗原（TDA）和癌-种系抗原（CGA）。

TSA仅由肿瘤细胞表达，来源于基因突变（新抗原）（Neo-A）、病毒抗原（Viral-A）或替代性肿瘤特异性抗原（ATSA）。TSA具有高度肿瘤特异性，理论上不存在中枢耐受导致的TCR亲和力限制，且不会对正常组织造成损伤，是理想的“靶子”。然而，TSA的应用也面临实际障碍：突变抗原的免疫原性往往较弱，难以分离到高亲和力TCR。来自非编码基因组、异常剪接、可变读码框、逆转录元件等来源的“替代性肿瘤特异性抗原”也在不断被发现。例如，HERV-E在肾细胞癌中特异性表达，其TCR-T疗法已进入临床试验。这些非常规抗原进一步拓展了TCR-T的靶点库。

靶向这些抗原是CAR-T目前做不到的事。 从Baulu, E.等人2023年所发表的综述中的表1可以看出，在已发表临床结果的TCR-T试验中，靶向抗原已覆盖：

• 组织分化抗原（TDA）： MART-1、gp100、CEA

• 癌-睾丸抗原（CTA属于CGA）： MAGE-A3/A4、NY-ESO-1

• 病毒抗原： HPV16-E6/E7、HBV、MCPyV

• 共享新抗原： TP53 R175H、KRAS G12D

简言之，TCR-T所能瞄准的，是肿瘤细胞内成千上万种异常蛋白，这是CAR-T望尘莫及的广度。

2. 一个T细胞就能揪出“低调”的敌人：灵敏度高

在实体瘤中，很多肿瘤抗原的表达量很低，细胞表面可能只有几十个抗原分子。CAR-T通常需要单个肿瘤细胞表面至少1000个靶抗原才能被有效激活。而TCR呢？1到50个多肽-MHC复合物就够了。换句话说，当一个肿瘤细胞将自身的异常蛋白碎片悄悄展示在表面时，只需要微量的信号，TCR-T就能“嗅到”并发动攻击。这意味着很多CAR-T无能为力的“低抗原密度”实体瘤，TCR-T却有机会清除。TCR-T已经在滑膜肉瘤（SS）里交出30%-67%的ORR，在病毒感染的癌症中也交出了17%-50%的ORR！

3. 信号通路是“原装”的，T细胞相对不易耗竭

CAR是人工合成的信号融合体（通常包含CD28或4-1BB共刺激域），激活猛烈，但也容易让T细胞快速耗竭。而TCR-T利用了T细胞天然的信号通路（通过CD3复合体传递信号），更接近生理状态。这意味着：

• 单个TCR-T细胞可以“扫描”并连续击杀多个肿瘤细胞（因为TCR与靶点的结合是可逆的）。

• 在体内不易耗竭，持久性更优——这在NY-ESO-1的临床研究中得到了体现：TCR-T细胞在体内可持续存在数月甚至数年，持续发挥抗肿瘤活性。 

二、关键临床数据显示：TCR-T在实体瘤里的具有良好的疗效和安全性

以下是根据Baulu, E.等人的综述Table 1和相关临床结果整理的TCR-T已公布的硬核数据，直接展示不同抗原靶点在不同实体瘤中的表现。这是体现TCR-T“更适合实体瘤”的最有力证据。

癌-睾丸抗原（CGA）组：表现最亮眼

病毒抗原组：瘤种特异，毒性更低

新抗原组：真正意义上的“肿瘤专属打击”

组织分化抗原组：验证“疗效-毒性”平衡的经典案例

这组数据告诉我们TDA虽然是有效的靶点，但由于在正常组织中也有低水平表达,靶向杀伤与脱靶毒性的权衡

非常脆弱，这提示我们组织分化抗原不是首先考虑的靶点。

三、TCR-T面临的真实挑战

1.       交叉反应性毒性：亲和力改造后的TCR可能识别意料之外的正常组织肽段。MAGE-A3-TCR同时攻击心肌的TITIN蛋白，导致两名患者死亡——这是TCR-T发展史上最黑暗的篇章。现在的解决方案：更严格的体外交叉反应筛选（X-scan、肽库筛选、结构建模预测）。

2.       MHC（HLA）限制：这是TCR-T与生俱来的基因锁——一个TCR只能通过特定的HLA分子来呈递抗原。这意味着：一款TCR-T产品只适用于拥有特定HLA基因型的患者（如HLA-A02:01）。东亚人群中A02:01的携带率约10-20%，需要覆盖更多HLA类型才能普惠更多患者。

3.       肿瘤逃逸：最常见的耐药机制是肿瘤细胞丢失MHC-I分子。一旦“靶心”消失，TCR-T就会变成“瞎子”。在p53 R175H的试验中，患者最初有效，6个月后复发，肿瘤基因检测发现HLA-A*02:01所在的6号染色体发生杂合性缺失。这是一个需要联合治疗来攻克的难题。

但这些挑战并没有否定TCR-T的价值，反而推动了技术的发展。

四、未来已来：TCR-T的下一个里程碑

总结一下，以下几个方向尤其值得关注：

1.       CRISPR精准基因编辑：在TRAC位点敲入TCR，实现内源性TCR的替换，不仅避免外源与内源TCR错配，还能使TCR表达受内源调控，更加持久。

2.       个性化TCR-T疗法：利用每位患者的外周血、肿瘤样本，通过scTCR-seq（单细胞TCR基因测序）发现其独特的新抗原特异性的TCR，再用批量生产多种TCR-T细胞，众拳出击。

3.       逻辑门与“安全开关”：设计“A AND B”逻辑门，只有当TCR同时识别两个肿瘤特异性抗原时才会激活杀伤，极大降低脱靶风险。或加入iCasp9等自杀基因作为“安全阀”。

4.       联合治疗：TCR-T + PD-1抑制剂（缓解T细胞耗竭）、TCR-T + 溶瘤病毒（改善T细胞浸润）、TCR-T + 低甲基化药物（恢复肿瘤MHC表达）——这些组合拳正在临床试验中紧锣密鼓地推进。

最后回到这个问题：TCR-T真的比CAR-T更适合治疗实体瘤吗？

从生物学机制看，是的——因为实体瘤的大部分异常蛋白藏于细胞内，TCR-T是唯一能触及这一“暗物质”的工程化T细胞技术。

从临床数据看，也是越来越有力的“是”——NY-ESO-1在肉瘤和黑色素瘤中持续应答、MAGE-A4的39.4% ORR、KRAS G12D在胰腺癌中打破“零”的突破……这些CAR-T至今未能取得的成果，正在被TCR-T一一解锁。

当然，它还不能完美解决所有问题——毒性、MHC限制、肿瘤逃逸依然存在。但作为一门技术，TCR-T从第一个患者治疗到现在不过刚好二十年，已经走过了从“差点被毒副作用扼杀”到“多个癌种展现显著疗效”的艰难历程。

可以预见，在未来的实体瘤免疫治疗战场上，TCR-T将是与CAR-T并肩作战的主力。它补上的正是CAR-T无法覆盖的那块拼图——细胞内肿瘤抗原的精准打击。

附表1. 跨国公司（MNC）的收购记事（2026.6）

参考文献：