癌症和疼痛到底什么关系，在我浅显的认知中，一直以为两者是一种相对简单的因果关系，或者是一种物理关系——肿块压迫、组织占位、炎症刺激、神经受侵……这些都会导致疼痛。临床上我们也一直知道，癌症与疼痛几乎“如影随形”。止痛管理是癌症病人极为重要的治疗环节，晚期患者是否拥有合适的止痛方案，几乎决定了其最后的生活质量。

 

直到看到复旦大学中山医院团队发表在Cell上的这篇文章，才意识到：癌症和疼痛可能不是那么简单的关系。癌症不仅会引起疼痛，它甚至会“利用疼痛”，完成自己逃避免疫监视的一整条回路。

 

 

从临床数据出发：疼痛强，免疫更弱？

 

文章首先从两个头颈部鳞癌（HNSCC）患者队列入手。研究者根据患者的疼痛评分分组，同时检测了癌组织中伤害性神经元（nociceptive neurons）密度、肿瘤内免疫细胞构成、外周血免疫细胞比例和血浆蛋白组学变化等，结果发现：肿瘤伤害性神经元密度与患者术前疼痛负担之间呈正相关；同时当癌组织中伤害相关神经元密度越高时，肿瘤内肿瘤相关巨噬细胞（TAM）比例高，两者空间上相接近；外周血CD8+ T细胞比例下降，单核细胞比例升高（而单核细胞正是TAM的重要来源）。

 

这说明，在这些病人中，疼痛更强的肿瘤，其免疫环境往往更“促癌”。疼痛可能不仅是肿瘤的结果，而是肿瘤主动塑造免疫生态的一部分。

 

建立动物模型研究机理：癌细胞如何“点燃”疼痛神经？

 

接下来，研究者进入机制层面。他们在多个小鼠舌部肿瘤模型（鳞癌、黑色素瘤、纤维肉瘤）中发现：在巨噬细胞（TAM）压力下，癌细胞启动了一个应激程序——ER stress → ATF4上调 → SLIT2分泌增加。

 

当SLIT2升高后，肿瘤内TRPV1+痛觉神经被激活，神经释放CGRP（降钙素基因相关肽），CGRP作用于肿瘤引流淋巴结（TDLN）。SLIT2原本是经典的轴突导向分子，但在这里，它成为了癌细胞主动激活痛觉神经的“信号分子”。更重要的是，痛觉还把影响延伸到了引流淋巴结，这是T细胞被“教育”和启动的地方。

 

神经–淋巴结跨器官回路：免疫被“远程压制”

 

研究通过光遗传和化学遗传手段证明，激活肿瘤内痛觉神经可以同步激活淋巴结中的神经，导致淋巴结内CGRP水平升高。而CGRP升高后，淋巴结内CD8+ T细胞比例下降，γδ T细胞比例下降，激活型树突细胞（cDC）比例减少，CCL5分泌降低。

 

CCL5是一种重要趋化因子，参与抗肿瘤免疫调控。当淋巴结中CCL5减少，肿瘤内TAM更容易向M2型极化，免疫抑制增强，肿瘤生长加速，PD-1/PD-L1抗体疗效下降。

 

于是，一个完整回路形成：巨噬细胞压力→ 癌细胞ATF4表达–SLIT2释放→ 激活痛觉神经→ CGRP进入淋巴结→ CCL5分泌下降→ TAM向M2极化→ 免疫抑制增强

 

这是一条真正意义上的“跨器官神经–免疫逃逸轴”。

 

 

图1：文章中的回路总结图（Zhang et al., 2025, Cell 188, 6754–6773 Graphical abstract）

 

利用机理干预的可能：当“止痛”变成“抗癌”？

 

在研究机制的过程中，研究者运用的一些证明手段，也可以看作是对这一条回路的干预和对机制利用后改善表型。包括：敲除ATF4、敲除SLIT2、去神经处理（RTX）、抑制淋巴结神经活性、敲除CGRP和使用CGRP受体拮抗剂（rimegepant）。结果基本一致：肿瘤体积缩小、CD8+ T比例细胞恢复、M2型TAM减少和PD-L1抗体疗效增强，同时，癌痛减轻。

 

尤其值得注意的是：rimegepant本身是一种临床上用于治疗偏头痛的CGRP受体拮抗剂。这意味着：某些“止痛药”，可能具有调节肿瘤免疫微环境的潜力。

 

当然，这些所有的机制研究仍然处于动物实验阶段，但它提供了一个极具想象空间的方向：未来的抗癌治疗，可能需要同时考虑肿瘤细胞、免疫系统和神经系统。推测一下，当我们对肿瘤患者进行细胞治疗的时候，如果患者体内淋巴结已经被神经信号“预先抑制”，那么即便我们给患者输注了高质量的T细胞，它们进入的也是一个启动能力不足的免疫系统。这或许能部分解释，某些实体瘤治疗中T细胞扩增不理想，即便联合PD-1抗体，仍然效果有限，部分患者在伴随严重疼痛时疗效更差。神经调控状态，也许能成为免疫治疗的一个“隐形变量”。

 

疼痛，一直被视为癌症的“附属问题”。这篇研究提醒我们：它可能不是附属品，而是参与者。癌症会引起疼痛，也会利用疼痛，甚至通过疼痛，压制免疫。疼痛，可能不仅是需要被控制的症状，也可能是一个值得被理解的信号。

 

疼痛是感受，所以属于神经范畴，癌症则是细胞不受免疫监控而生长的状态，所以跟免疫不可分割。研究疼痛与癌症，实际上是神经免疫的范畴，这是一门专门的学科，近十年快速发展出更细致具体的分支——肿瘤神经学。这个方向值得我们更多关注，肿瘤不是孤立存在的，它生长在免疫系统中，也生长在神经网络里。

 

Zhang Y, Guo Y, Liu Z, Sun Y, Yang X, Chen M, Feng G, Lin C, Wang Y, Zhang Z, Zhu Y, Ye J, Liu J, Shi J, Zhou X, Han Q, Liu Y, Jiang Q, Yu Y, Wang X, Zhang C, Sun Y, Zhou J, Fan J, Ji T. Cancer cells co-opt an inter-organ neuroimmune circuit to escape immune surveillance. Cell. 2025 Nov 26;188(24):6754-6773.e29. doi: 10.1016/j.cell.2025.09.029. Epub 2025 Oct 24. PMID: 41138728.