NATURE NEWS FEATURE, 31 January 2024

 

 

三维模型系统展示神经细胞（红色）与癌细胞（绿色）之间的相互作用

 

          科学家们正在探索癌症与神经系统之间的联系。而阻断它们之间的“对话”是否能有助于疾病的治疗呢？

 

         2017 年，斯坦福大学医学院的癌症神经科学家Humsa Venkatesh在观察人脑胶质瘤的电活动风暴时，被电脑屏幕上闪过的一道绿色亮光所震惊。她原以为癌变的脑细胞之间只会有一些低程度的细胞间相互交流(背景噪音)，就像健康的脑细胞那样。但事实上，她发现这些信号交流是连续且快速的。Venkatesh说道，“我可以看到这些肿瘤细胞在发光，它们明显是电活跃的。”她立刻开始思考这一发现的含义。科学家们没有想到，癌细胞——即使是大脑中的癌细胞——也能相互交流到如此程度。也许肿瘤持续的电信号交流帮助它生存，甚至生长。随后，Venkatesh 的研究成果于2019 年发表在Nature上，与同期发表的另一篇文章得出了同样的结论：神经胶质瘤具有电活性，肿瘤甚至可以将自己连接到神经回路中，直接接受来自神经元的刺激，以帮助自身生长。

 

         这些发现在癌症神经科学这一新兴领域起到关键作用。在这一领域，研究人员正在分析癌症（甚至是脑外癌症）利用神经系统为自身谋利的多种方式。就像肿瘤募集血管来养活自己并生长一样，癌症从开始到扩散都依赖于神经系统。肿瘤学和神经科学之间的相互作用才刚刚被揭开，这是肿瘤环境中曾被忽视的一环。科学家们开始去了解哪些神经元和信号参与其中，但新发现的与免疫系统的相互作用使情况变得更加复杂。随着科学家对癌症与神经系统关系的深入研究，出现了针对这些联系的治疗方法，其中一些疗法使用现有的药物来改善癌症患者的预后。澳大利亚墨尔本莫纳什大学的癌症生物学家Erica Sloan说：“我们的目标是帮助病人。的确，理解生物学层面上发生的事情是一种智力上的乐趣，但关键的目标是，‘我们如何转化利用?’”

 

一个免疫细胞（左）紧挨一个癌细胞（脑室管膜细胞瘤）

 

 

神经元与癌细胞的联系

 

         科学家首次发现神经元与癌细胞之间的联系是在大约200年以前。在19世纪中叶，法国解剖学家和病理学家Jean Cruveilhier描述了一个乳腺癌入侵脑神经的病例。长期以来，科学家和医疗专家认为，神经被动地充当癌症及其相关疼痛的传输通道。Venkatesh的顾问、斯坦福大学医学院的神经肿瘤学家Michelle Monje说，许多人认为神经系统是“受害者——被癌症摧毁或破坏的结构”。但在20世纪90年代末，泌尿病理学家Gustavo Ayala开始对这种相互作用进行更深入一点的研究。他将老鼠的神经置于散布着人类前列腺癌细胞的培养皿中，在24小时内，神经开始长出称为神经突的小分支，这些分支伸向患病的细胞。一旦它们接触，癌细胞就会沿着神经移动，直到它接触到神经元细胞体。

 

        神经不只是旁观者：它们积极地寻找与癌症的联系。Ayala说：“我认为这是真的，我决定把它作为我的事业。”2008年，Ayala报道了一个奇怪的现象，与从健康前列腺中提取的样本相比，从接受手术的人身上获取的前列腺癌肿瘤含有更多的神经纤维轴突。然而，并不是所有人都觉得这个结果很奇怪。一些科学家开始将肿瘤视为器官本身，因为它们包含多种细胞类型、支架结构、血管和其他一些能与癌细胞团块区分开来的成分。然而，这些浸润癌细胞的神经是从哪里来的，使研究者感到困惑。接下来几年的研究表明，肿瘤组织里面的某些细胞可以转变为神经元，或者至少能够获得神经元样特征。在2019年，巴黎法国国家卫生与医学研究所的癌症生物学家Claire Magnon和她的同事报告了另一个新发现：他们观察到神经祖细胞通过血液到达小鼠的前列腺肿瘤，在那里它们定居并发育成神经元。2020年，另一个研究小组发现，癌症可以迫使神经元改变它们的身份。在一项对小鼠口腔癌的研究中，研究人员发现，一组感觉神经元获得了交感神经元的特征。交感神经元负责“战斗或逃跑”反应，这种神经元通常在口腔中很少见。这项研究的共同领导者，休斯顿德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的癌症神经科学家Moran Amit说：“现在他们身兼两职。”这种转化可能有助于肿瘤生长，因为交感神经已被证明对某些癌症有益。

 

        神经类型和它们对肿瘤的影响之间的关系是复杂的。例如，在胰腺中，对肿瘤有相反作用的两种类型的神经之间存在推拉作用：交感神经释放信号参与恶性正返馈循环从而帮助癌症的发展，而负责“休息和消化”反应的副交感神经则发出阻止疾病进展的化学信号。但在胃癌中情况恰恰相反，副交感神经信号促进肿瘤生长。在前列腺癌中情况又不同，两种类型的神经都有助于肿瘤，交感神经在癌症发展的早期阶段起作用，副交感神经促进晚期扩散。

 

        纽约市哥伦比亚大学的胃肠病学家Timothy Wang说：“每种癌症与神经系统的相互作用都有所不同“。这意味着针对不同癌症类型、癌症如何与神经系统连接、癌症如何利用神经系统，治疗靶点是特异的。

 

神经对癌症的庇护：

 

         神经元可以对癌症产生直接影响，也可以通过抑制免疫系统从而使其不能有效地对抗肿瘤来间接发挥作用。2022年的一项发现暗示了这样一种机制：一种由感觉神经释放的称为降钙素基因相关肽（CGRP）的化学物质，可以抑制某些免疫细胞的活性，使它们无法抵御癌症。神经元可以抑制免疫细胞的活性以保护自身，因为过多的炎症会伤害它们。所以，匹兹堡大学的癌症神经学家Jami Saloman说，神经不仅为癌症扩散提供了一条路线和支架，而且似乎还提供了一个安全港。Davis说，肿瘤可以“把自己塞进神经”，在那里它能免于受到免疫系统和药物的攻击而得到保护，因为药物很难进入神经。因此，癌细胞可以在这里逗留，等待着生物制剂和化疗风暴的过去，然后再重出江湖。

 

 

癌症对大脑的影响

 

         一些最具侵袭性的癌症会影响大脑。Venkatesh和其他人发现，癌细胞甚至与神经元形成直接的突触，这些神经元发出的信号帮助它们生长。2019的一篇论文表明，大脑中的乳腺癌转移也可能形成突触样连接，此前的研究已经将脑转移与认知障碍联系起来。

 

        脑癌在很多方面似乎都表现得像脑细胞一样。去年11月，Monje的实验室报告说，神经胶质瘤利用一种经典的脑信号传递方法来加强神经元的输入。当接触到一种可以帮助神经元生长的称为脑源性神经营养因子的蛋白质时，神经胶质瘤细胞就会产生更多的受体来接收神经元发出的信号。Monje说：“这和健康的神经元在学习和记忆中使用的机制完全一样，癌症并没有真正发明出什么新东西，它只是劫持了已经存在的过程。”

 

       此外，就像神经元网络一样，一些胶质瘤细胞可以产生自己的节律性电活动波。海德堡德国癌症研究中心的神经肿瘤学家Frank Winkler说：“它们就像跳动的小心脏”。这些电涌通过一种被称为肿瘤微管的薄而细的桥状网络结构辐射到整个癌细胞，Winkler的小组几年前就开始研究这种结构。这种活动编排了癌细胞的增殖和存活，就像神经回路形成过程中的起搏神经元编排活动一样。Winkler说：“癌症再次劫持了神经发育的一个重要神经机制。”

 

        脑癌甚至会对整个神经网络产生影响。去年5月的一项研究发现，神经胶质瘤可以重塑大脑中的整个功能回路来养活自己：肿瘤浸润言语产生区域的病人被要求说出音频中描述的或图片中显示的项目，他们大脑表面的电极显示，语言任务不仅刺激了那些关键的语言区域——整个肿瘤浸润区域，其外通常不参与语言生成的区域的活动也增加了。肿瘤与大脑其他部分在功能上的连接越紧密，人们在任务中的表现就越差，他们的预期寿命也就越短。

 

 

治疗对策

 

        这些初步发现暗示了潜在的癌症治疗方法，而且还揭示了为什么现有的治疗往往会带来大脑衰竭的副作用。Venkatesh说，许多接受化疗的人都会经历认知能力下降，或称“化疗脑”，以及身体其他部位神经纤维的退化。尽管化疗是一种有效的治疗癌症的方法，但如果化疗破坏了身体其他部位的神经元，显然对患者不利。

 

        一种策略是针对神经系统的特定分支，现有的疗法可能会有所帮助。Amit说：“我们有针对神经系统几乎每一个分支的药物，这些药物中的大多数都有非常明确的安全性。”例如，β受体阻滞剂可以破坏来自交感神经的信号，这些信号驱动乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌和其他地方的癌症进展。自 20 世纪 60 年代以来，这些药物一直用于治疗高血压等心脏问题，有时也用于治疗焦虑症。

 

        在过去的十年里，Sloan一直想改变药物的用途，但一开始她遇到了阻力。她回忆说，人们经常说：“如果β受体阻滞剂对癌症有什么作用，我们早就知道了。”为了探索两者联系，她领导了一项II期临床试验，在乳腺癌患者中测试β受体阻滞剂心得安(propranolol)，该试验于2020年发表。仅服药一周就能减少癌症转移的可能性。另一项II期试验的灵感来自于观察性研究，这些研究将β-受体阻滞剂的使用与更好的健康结果联系起来，该试验证明，在接受乳腺癌治疗的患者中，化疗和心得安的联合应用是安全的。去年，Sloan发现这种药物可以增强一种普通化疗的效果。

 

        其他研究人员正在重新利用中断神经元交流的药物，包括本来开发用于癫痫和偏头痛的药物。至少有一项临床试验的目标是用一种抗癫痫药物来阻断神经胶质瘤中神经元和癌细胞之间形成的突触，这种药物可以镇定过度兴奋的细胞。

 

        另一项正在计划阶段的试验将着眼于接受皮肤或头颈部癌症免疫治疗的人是否也会从服用偏头痛药物中受益。偏头痛被认为是由高水平的CGRP引发的，CGRP是一种可以钝化癌症中某些免疫细胞活动的分子。因此，阻断CGRP受体的药物可以抵消CGRP，让免疫细胞再次帮助对抗癌症。Venkatesh设想，可能需要一种具有互补作用的药物组合来控制这种疾病。她说：“真的没有什么灵丹妙药。”这一领域才刚刚开始，问题层出不穷。

 

原始报道：doi.org/10.1038/d41586-024-00240-3