恶性肿瘤俗称癌症已成为威胁人类健康的一大杀手。手术治疗和放化疗是过往最常见的治疗手段。传统的治疗方法副作用较大，易复发，且对晚期癌症患者的作用有限。近年来肿瘤免疫治疗的发展给癌症晚期的病人带来了新的希望。其中，细胞过继免疫治疗是肿瘤免疫治疗这个赛道的热点之一。而抗原在细胞过继免疫治疗中起着重要的作用。那么抗原究竟是什么呢？今天，小编就给大家详谈一下抗原这位“大佬”。

 

       抗原是指任何可以诱导免疫应答的物质，它通常被T或B细胞表面的受体识别并结合，激活T、B细胞增殖、分化及产生效应产物¹。抗原诱导的免疫应答具有特异性，特定抗原就只能刺激机体产生对应该抗原的活化T/B细胞或抗体，且只能与该淋巴细胞或抗体进行特异性结合。抗原的特异性这一特征给细胞免疫治疗提供了精准的可能性。

 

抗原表位

 

       适应性免疫应答之所以具有抗原特异性是由TCR/BCR识别抗原包含的最小的结构单位抗原表位所决定的。表位通常由5-15个氨基酸残基组成，也可由多糖残基或核苷酸组成，是特殊化学基团。根据抗原表位的氨基酸的空间结构特点，可分为顺序表位和构象表位。顺序表位是由连续线性排列的氨基酸组成，而构象表位由不连续排列，但空间上相近的形成特定构象的若干个氨基酸结构组成¹。

 

       T细胞、B细胞根据其识别抗原表位的不同可分为T细胞表位和B细胞表位。T细胞仅识别由MHC分子递呈于APC的线性表位,但T细胞表位分为两种：（1）CD8+T细胞识别的表位，含8-10个氨基酸，其中第2、9个氨基酸为锚定氨基酸（2）CD4+ T细胞识别的表位，含13-17个氨基酸。B细胞识别的抗原表位无需APC的加工与递呈，并多为构象表位，少数为线性表位，含5-15个氨基酸^1,4,5。

 

肿瘤抗原

 

       肿瘤抗原按照特异性分类主要可以分为肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。肿瘤特异性抗原指肿瘤细胞特有的而正常细胞没有的抗原。肿瘤相关抗原指肿瘤组织和正常细胞组织均可表达的抗原，只是在癌组织中含量明显增多。胚胎抗原就属于此类抗原。肿瘤产生的原因很复杂，其中包括基因突变、病毒感染、细胞蛋白异常表达等。不同的成因其肿瘤表达的抗原也有所不同（图1）。

 

 

图1. 不同机制产生的常见人类肿瘤抗原¹

 

肿瘤抗原递呈

 

       那么肿瘤抗原是如何在细胞免疫治疗尤其是TCR-T当中起到作用呢？首先，抗原被蛋白酶体降解成短肽，然后被与抗原处理相关的转运蛋白（TAP）运输进入内质网和主要组织相容性复合物（MHC）相结合并通过高尔基体运输到细胞表面被T细胞表面受体识别（图2）。当肿瘤高表达共刺激分子时，可直接将抗原递呈给CD8+ T细胞刺激合成IL2,增殖分化为对肿瘤细胞具有杀伤作用的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。这途径被称为CD8+T细胞的直接激活。当肿瘤细胞不表达或低表达共刺激分子时，CD8+ T细胞需要活化的CD4+ Th的辅助。CTL可以通过两种途径对突变细胞或肿瘤细胞进行特异性杀伤，一是穿孔素-颗粒酶途径，二是Fas-FasL和TNF-TNFR途径，也称受体死亡途径（图3）

 

 

       这听起来有点复杂，但如果简单把这个过程当成做饭那就不难理解了。玩过胡闹厨房的小伙伴都知道整个流程包括取材、切菜，运输、烹饪、装盘以及出菜。如果中间的过程出了问题会导致要么上错菜，要么厨房就炸了。抗原处理的整个过程也是如此。TCR分子需要识别MHC递呈的通过一系列处理的抗原才能引起机体的免疫应答。为了更方便大家理解，接下来就以胡闹厨房当中的洋葱汤为例说明一下（图4）。

 

       要做一碗洋葱汤首先要取出洋葱，然后用菜刀把洋葱切片，把洋葱片用碟子运送到锅里烹饪，最后装盘送到的相应的客人手中。在这里，抗原所在蛋白就等于洋葱，而菜刀就是蛋白酶体。作为“洋葱”的抗原蛋白被视为“菜刀”的蛋白酶体处理后成为“洋葱片”也就是短肽，接着被用碟子也就是转运蛋白运送到内质网这个“锅”里和主要组织相容性复合物（MHC）相结合。最后，服务员“高尔基体”把做好的洋葱汤送给“客人”也就是T细胞表面受体被识别（图4）。

 

 

肿瘤抗原的应用

 

      肿瘤抗原常被视为肿瘤标志物而广泛运用于临床的检测和诊断当中，同时它也是肿瘤治疗的重要靶点。肿瘤抗原的发现与选择也是肿瘤免疫学研究的重要问题。其中TCR-T细胞免疫药物研发阶段所选的热门抗原靶点有NY-ESO1、PRAME、KRAS G12V/D、MAGEA4等（图5）。

图5. TCR细胞疗法排名前十的靶点及其药物所属研发阶段的分布³

       目前为止，TCR-T细胞免疫治疗这条赛道中，针对滑膜肉瘤靶向MAGEA4/A2抗原的TCR-T跑在最前面，也就是Adaptimmune的产品Afami-cel(ADP-A2M4)，目前处于申请上市阶段。国内走在最前面的是香雪生命科学（XLifeSc），现在已有两个产品获得IND批件，其中一个是TAEST16001, 适应症为软组织肉瘤，靶向HLA-A*0201 NY-ESO1抗原，目前正在进行临床II期的研究；而另外一个产品是TAEST 1901,适应症为肝癌，靶向HLA-A*0201 AFP抗原，即将启动I期临床研究。

 

参考文献：

1．孙逊、凌虹、杨巍（主编）2022，医学免疫学（第9版），高等教育出版社

2. Coulie,P.G.,Van Den Eynde,B.J.,Van Der Bruggen,P.&Boon,T.2014,Tumour antigens recognized by T lymphocytes: at the core of cancer immunotherapy.Nature Reviews Cancer,14(2),135-146

3. PatSnap 2023，https://synapse.zhihuiya.com/                                                                                            

4．Sidney,J.,Peters,B.,&Sette,A. 2020,Epitope prediction and identification-adaptive T cell responses in humans. Seminars in immunology,Vol 50

5. Sun,P.,Ju,H.,Zhang,B.,Gu,Y.,Liu,B.,Huang,Y…Li,Y. 2015,Conformational B-cell epitope prediction method based on antigen preprocessing and mimotopes analysis. Biomed Research International,1-8