近年来，免疫疗法在肿瘤治疗中展现了良好的应用前景。其中，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法对血液肿瘤有显著疗效，但对于实体瘤仍存在无法有效靶向目标等问题。在此情况下，NK细胞自身的固有特性使CAR-NK成为了免疫疗法的新方向。

 

NK细胞

 

       NK细胞，即自然杀伤细胞，来源于骨髓淋巴样干细胞，主要分布于骨髓、外周血、肝、脾、肺和淋巴结，在机体免疫监视和早期抗感染免疫过程中发挥重要作用[1]。与T细胞等其他免疫细胞不同，NK细胞具有重要的优势：它们无需抗原预先致敏，即可快速识别并消灭肿瘤细胞和感染病原体[2]。

 

NK细胞发挥的抗肿瘤效应

 

 

       NK细胞在抗肿瘤天然免疫和特异性免疫应答中发挥重要的效应作用。NK细胞能够作为效应细胞杀伤各种肿瘤细胞和病毒感染细胞，而不需要预先致敏[1]。NK细胞对靶细胞的识别和杀伤主要受膜表面的抑制性受体和激活性受体调控。抑制信号的存在和激活信号的缺乏会阻止NK细胞的激活，从而避免健康细胞的裂解。由于肿瘤细胞上缺乏或低表达HLA和其他抑制配体，NK细胞在缺乏抑制信号的情况下，可与肿瘤细胞上的激活配体结合，识别肿瘤细胞，NK细胞被激活，产生细胞因子、颗粒酶B和穿孔素，最后杀伤肿瘤细胞（图1）[3]。

 

CAR-NK

 

CAR-NK，即嵌合抗原受体修饰的NK细胞，是NK细胞与细胞治疗技术的结合体。借助基因工程技术，将人体外周血中的NK细胞改造，使其表面表达特定的嵌合抗原受体（CAR）。通过这一改造，CAR-NK细胞能够更加精准地识别并攻击肿瘤细胞，显著提升抗肿瘤作用[4]。

 

CAR-NK的独特优势

 

①无需HLA配型： CAR-NK可实现异体NK细胞免疫治疗，在治疗中不依赖于HLA配型，可广泛应用于多种患者[5]。

 

②强大的抗肿瘤效应： CAR-NK可直接杀伤肿瘤细胞，启动时间更快。

 

③低毒性副作用：相较于其他免疫疗法， CAR-NK在攻击肿瘤细胞时对正常细胞的毒性更低，降低了治疗引发的不良反应，提高了治疗的安全性[6]。

 

       初步临床试验结果表明，CAR-NK对难治疗或复发的血液肿瘤患者表现出了显著的治疗效果 [7]。除了血液肿瘤，CAR-NK也在实体瘤治疗中展现出了潜力。虽然目前处于早期研究阶段，但临床试验显示其对实体瘤的治疗效果也值得期待[8]。但由于NK细胞的实体瘤浸润较低且容易进入耗竭状态，CAR-NK的长期稳定性以及治疗效果的持续性等问题仍待克服[9]。

 

 

参考文献： [1] 《免疫学原理》（第四版），周光炎. [2] Vivier E, Tomasello E, Baratin M, et al. Functions of natural killer cells. Nat Immunol. 2008;9(5):503-510. [3] Alfarra H, Weir J, Grieve S, Reiman T. Targeting NK Cell Inhibitory Receptors for Precision Multiple Myeloma Immunotherapy. Front Immunol. 2020;11:575-609. [4] Rezvani K, Rouce R, Liu E, Shpall E. Engineering Natural Killer Cells for Cancer Immunotherapy. Mol Ther. 2017;25(8):1769-1781. [5] 谢思伦. 自然杀伤细胞治疗肝癌的前瞻性研究[J]. 现代肿瘤医学，2020，28（07）：1165-1169. [6] Zhu H, Blum RH, Bernareggi D, et al. Pluripotent stem cell-derived NK cells with high-affinity noncleavable CD16a mediate improved antitumor activity. Blood. 2020;135(6):399-410. [7] Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med. 2020;382(6):545-553. [8] Chu J, Deng Y, Benson DM, et al. CS1-specific chimeric antigen receptor (CAR)-engineered natural killer cells enhance in vitro and in vivo antitumor activity against human multiple myeloma. Leukemia. 2014;28(4):917-927. [9] Maskalenko NA, Zhigarev D, Campbell KS. Harnessing natural killer cells for cancer immunotherapy: dispatching the first responders. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(8):559-577.