近几十年来，免疫检查点阻断和CAR-T治疗是临床免疫治疗的两个重要成果。但是，这两种方法对大多数实体瘤的疗效有限，在实体瘤治疗中失败的原因包括肿瘤细胞的低抗原性、效应T细胞的低浸润以及肿瘤微环境中免疫抑制的多种机制。新的过继细胞疗法已经被尝试用于实体瘤治疗，包括TCR-T、CAR -自然杀伤细胞(CAR-NK)和CAR-巨噬细胞(CAR-M)，与CAR-T相比，这些新的过继细胞疗法在治疗实体肿瘤方面具有很大的优势。

 

TCR-T

 

      T淋巴细胞是主要的免疫效应细胞，它们在CD3、CD4、CD8和共刺激因子的帮助下，通过TCR识别HLA呈递的抗原。TCR是一种由α和β链组成的异二聚体，这个异二聚体通过进一步与CD3ϵ/γ/δ/ζ亚单位组合形成功能性受体来进行识别。CAR识别的肿瘤抗原必须位于癌细胞表面，TCR可以识别来自任何细胞区室的HLA呈递肽，而癌细胞中的肿瘤抗原主要在细胞内，因此在靶向癌细胞方面，TCR-T可能更优于CAR-T。由于HLA编码基因在人类基因组中是最具多态性的，迄今已鉴定出超过20000个HLA-I类等位基因，与CAR-T疗法相比，TCR-T治疗不仅要表达靶向抗原，还要表达相应的抗原限制性HLA等位基因。因此，TCR-T疗法通常局限于相对常见的HLA等位基因的TCR。

 

 

 

 

      CARs和TCRs的抗原识别

 

 

 

CAR-NK

 

      NK细胞是从普通淋巴祖细胞分化而来的免疫细胞之一，是实体瘤中的天然免疫细胞。CAR-NK细胞具有抗原非依赖性和抗原依赖性的肿瘤杀伤能力，比CAR-T或TCR-T细胞具有更强的杀伤能力。CAR依赖性杀伤依赖于细胞表面的TSAs（tumor-specific antigens）或TAAs（tumor-associated antigens）。非CAR依赖性杀伤依赖于各种跨膜或细胞内抗原对NCRs（Natural cytotoxicity receptor）的激活。但是CAR-NK只有少量的NK细胞浸润TME，而且NK细胞的半衰期较短(<10天)，这表明需要反复给药才能达到持久的反应。

 

CAR-M

 

       巨噬细胞是大多数实体瘤中主要的免疫细胞群，它们具有高度的多样性，并在TME刺激下在M1和M2亚型之间表现出表型和功能的动态变化。CAR-M比CAR-T具有一些潜在的优势，包括高肿瘤内迁移能力、抗原依赖性/非依赖性吞噬作用、增强抗原呈递能力以及重塑免疫抑制微环境等。目前CAR-M仍处于起步阶段，没有临床试验。且CAR-M有明显的局限性，一方面巨噬细胞在TME中的作用和功能是动态变化的，来自肿瘤细胞和其他TME的外部刺激可以诱导巨噬细胞的作用和功能，因此CAR-M可能表现出促进肿瘤发展；另一方面巨噬细胞的寿命可以长达几个月，这表明CAR-M的治疗效果可以持续很长时间，也极大可能发生潜在的不良反应，如CRS（Cytokine release syndrome）、肝功能衰竭和神经毒性。

 

      CAR-T疗法在造血系统恶性肿瘤的临床免疫治疗中取得了里程碑式的成就，然而在实体肿瘤的应用中仍然存在很大的障碍。与CAR-T相比，新的过继细胞疗法TCR-T、CAR- NK和CAR- M在治疗实体肿瘤方面具有很大的优势，值得进一步探索和期待。

 

 

 

 

1.Liu Q, Li J, Zheng H, Yang S, Hua Y, Huang N, Kleeff J, Liao Q, Wu W. Adoptive cellular immunotherapy for solid neoplasms beyond CAR-T[J]. Mol Cancer. 2023 Feb 7;22(1):28.

2.Shafer P, Kelly LM, Hoyos V. Cancer Therapy With TCR-Engineered T Cells: Current Strategies, Challenges, and Prospects[J]. Front Immunol. 2022 Mar 3;13:835762.