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TCR-T细胞免疫治疗——肝癌篇

作者:香雪生命科学-唐先青

发布时间:2022-10-08

阅读:289

 

摘要:

 

       世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布了2020年全球最新癌症统计数据,预估了全球185个国家36种癌症类型的最新发病率和死亡率情况,以及癌症发展趋势。2020年中国新发癌症人数和死亡人数位居全球第一。报告显示,2020年全球新发肝癌人数91万(第6位),中国新发肝癌人数41万(第5位)。2020年肝癌全球死亡人数83万(第3位),中国死亡人数39万(第2位)。晚期肝癌的死亡率相当高,生存期较短。全球现有针对肝癌的治疗手段效果不乐观,而新兴的细胞免疫治疗(特别是TCR-T细胞免疫治疗)有望为肝癌治疗带来新的曙光。

 

世卫组织发布2020年全球癌症报告

 

       世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布了 2020 年全球最新癌症负担数据[1]。预估了全球185个国家36种癌症类型的最新发病率、死亡率情况,以及癌症发展趋势。这项最新预估数据显示,2020年全球新发癌症病例1929万例,其中男性1006万例,女性923万例;2020年全球癌症死亡病例996万例,其中男性553万例,女性443万例。全球乳腺癌新发病例高达226万例,超过了肺癌的220万例,乳腺癌取代肺癌成为全球第一大癌。2020 年中国新发癌症病例457万例,其中男性248万例,女性209万例,2020年中国癌症死亡病例300万例,其中男性182万例,女性118万例。

 

       中国新发癌症人数位居全球第一——2020年中国新发癌症457万人,占全球23.7%,由于中国是世界第一人口大国,癌症新发人数远超世界其他国家。中国癌症死亡人数也位居全球第一——2020 年中国癌症死亡人数300万,占癌症死亡总人数30%,主要由于中国癌症患病人数多。

 

       2020年最新数据显示,肝癌在全球的新发病人数在91万,排名第6位,在全球的新增死亡人数在83万,排名第3位(图1A)。肝癌在中国的新发病人数在41万,排名第5位,在中国的新增死亡人数在39万,排名第2位(图1B)。肝癌性别分布如表1和2所示。

 

 

 

图1. 肝癌分别在全球(A)和中国(B)的发病率(incidence)和死亡率(Mortality)的统计情况[1]。

 

       

 

        报告预计2040年相比2020年,癌症负担将增加50%,届时全球新发癌症病例数将达到近3000万,中国的新发癌症病例数将超过700万,肿瘤持续增加将造成严重的社会负担。

 

肝癌的主要发病原因

 

       约九成的肝癌患者是因为B、C型肝炎,而走上肝癌3部曲:肝炎、肝硬化、肝癌。过量饮酒、长期接触黄曲霉素的食物、抽烟、过度肥胖及2型糖尿病等,也是导致肝癌发生的重要原因。肝癌的死亡率之所以这么高,主要是因为肝脏是一个哑巴器官,就算受到了癌细胞的侵犯,肝脏也不会像胃脏、肠道一样,及时发出各种各样的信号。肝脏只有表面包膜有痛觉神经,因此约60% 小型肝癌无明显症状,症状出现时,多已是肝癌晚期。

 

肝癌主要治疗方法

 

       目前对于肝癌的治疗,临床上一般通过这3种方式:

 

手术

 

       早期的肝癌可能还没有出现扩散和转移的现象,所以癌细胞组织比较集中,患者可以通过手术将癌组织切除来达到治疗的目的。而且肝脏具有较强的修复和再生能力,肝脏细胞在后期还有机会再生成原来的形状,所以患者就有机会抗癌成功。

 

放疗和化疗

 

       在临床上放疗和化疗是癌症患者比较常见的治疗方式,这两种治疗方式都对肝癌有着比较直接的治疗效果,可以将肿瘤细胞缩小,抑制肿瘤细胞的扩散和转移。不过患者在接受放疗或者化疗的时候,身体也会承受比较多的副作用伤害,因为放疗会使用放射线,化疗则会大量使用药物,都可能导致人体机能受损,使免疫力下降,出现不少的不适症状。

 

中药治疗

 

       临床上有一些中药,可以起到抑制癌细胞繁殖、杀死癌细胞的作用。肝硬化患者最初发 展为肝癌的时候,医生可能会建议患者使用中药进行调理,这是为了避免肝癌手术对肝脏造成较多的损害,帮助患者降低风险。另外,一些患者是因为年老体弱,接受肝癌手术可能会面临更大的风险,就有必要接受中药进行保守治疗。

 

未来肝癌治疗新成员——T细胞免疫治疗

 

       细胞免疫治疗法是近些年新兴起的疗法,主要是利用来自患者或供体的活细胞来替代受损或者患病的细胞,来对患者的免疫系统进行改造和刺激。用于癌症治疗的细胞通常为干细胞和免疫细胞。按照细胞类型,主要分为嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)(图2)、工程T细胞受体疗法(TCR-T)(图2)、肿瘤浸润淋巴细胞疗法(TIL)、NK细胞免疫疗法和NKT细胞免疫疗法等。这类治疗方式不仅可以抑制癌细胞的扩散、繁殖,将癌细胞杀死,预防其再生,还可以调节免疫系统功能,而且不需要通过手术或者化疗,弥补了手术和化疗的不足之处。

 

       2017年,美国FDA批准了诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta两款CAR-T产品用于治疗靶点为CD19的血液肿瘤,成为里程牌,开启了免疫细胞治疗肿瘤的新时代。2022年2月28日,传奇生物的靶向BCMA的CAR-T产品cilta-cel正式获批,用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤,成为中国第一个在全球上市的CAR-T产品。针对市场占比在90%以上的实体瘤,TCR-T表现出天然的优势,目前全球已经有多款细胞疗法处于临床实验阶段,其中,来自香雪生命科学技术(广东)有限公司(以下简称“香雪生命科学”)的TAEST16001的临床研究入选2022年度美国临床肿瘤学会(ASCO)年会口头报告,肿瘤缓解率(ORR)达到41.7%,获得全球同行的认可(ASCO年会是全球肿瘤研究和治疗领域最权威和最具影响力的学术交流盛会,展示当前国际前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗新技术)。TAEST16001是中国首个获得IND批件的TCR-T细胞免疫治疗产品,并且有望成为中国乃至全球首款获批上市的TCR-T疗法产品!

 

 

图. 基因修饰的过继性T细胞免疫疗法示意图[2]。

 

       肝细胞癌 (HCC) 是全球第六大流行肿瘤,也是癌症相关死亡的第三大原因。血清甲胎蛋白 (AFP) 是进行HCC诊断的最广泛使用的血清学标志物,并被纳入国际 HCC 监测指南。50%-80%的HCC分泌AFP,血浆AFP浓度>400 ng/ml通常被认为是支持 HCC 诊断的可靠依据[3]。AFP在HCC患者体内的特异性和高水平表达,使其成为特异性T细胞免疫疗法的靶标。2022年4月15日,香雪生命科学的TAEST1901注射液(受理号CXSL2200058)获得CDE临床试验默认许可,适应症为治疗组织基因型为HLA-A*02:01,肿瘤抗原AFP表达为阳性的晚期肝癌或其它晚期肿瘤。目前该产品处于I期临床试验病人招募阶段,期待其在临床上展现出亮眼的安全性和治疗效果。

 

 

 

 

参考文献

1.         Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.

2.         Rosenberg, S.A. and N.P. Restifo, Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science, 2015. 348(6230): p. 62-8.

3.         Bai, D.S., et al., The prognostic correlation of AFP level at diagnosis with pathological grade, progression, and survival of patients with hepatocellular carcinoma. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 12870.

 

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