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实体瘤的分子运输屏障

作者:香雪精准医疗--黄金花

发布时间:2020-12-23

阅读:215

 

       实体瘤是乳腺癌、结肠直肠癌和肺癌等常见癌症的宏观病灶。与白血病和淋巴瘤不同,实体瘤的结构非常独特,大部分是肿瘤细胞,占肿瘤体积的50%以上,血管占肿瘤体积的1-10%,剩下的是富含胶原蛋白的间质。尽管目前肿瘤学的研究重点是针对肿瘤细胞的特定分子和遗传靶标,但是实体瘤的新血管系统和间质组织也会显著影响肿瘤的治疗效果,因为它们对药物的输送具有限制作用,主要有以下屏障:药物通过血液转运到目标肿瘤,越过肿瘤内的血管壁和穿过肿瘤间质到达靶细胞。

 

屏障1:分子经血液到达肿瘤

 

       肿瘤血管在生成的过程会产生高渗透性的异常血管,其分支和曲折度增加,血液粘度也可能比正常组织的要高,这些会成为血源性药物递送的阻碍。另外,随着肿瘤的变大,在肿瘤的不同区域血管的分布会更加不均匀(图1)。肿瘤的生长前部或外围的血管往往是过度的,而肿瘤的中心血管是不足的并且通常是坏死的,这样导致药物不能很好地递送到大实体瘤中血管形成不良的区域。

 

 

图1 实体瘤血管分布

 

屏障2:穿过血管壁

 

       药物和造影剂等物质分子主要通过两种机制穿过血管壁:扩散和对流。扩散是由浓度梯度驱动的分子运输,并且是小分子(例如常规化疗药物和氧气分子)的主要运输机制。对流是由压力梯度驱动的传输,对分子大小的依赖性较小,是大分子(如基因疗法中的蛋白质)的主要转运机制。

 

       在正常组织中,血管内压力远高于间质压力。分子在压力梯度的驱动下跨过血管壁运输(图2A)。肿瘤最初使用宿主脉管系统在正常组织中生长。宿主淋巴管从间质中排出液体,使间质压低。随着肿瘤的增大,肿瘤血管在生成的过程中会产生异常的新血管,这些血管具有更高的渗透性和更大的孔径,从而增加了流体向间质的流入。这些渗漏的血管也比正常血管的渗透选择性低,因此允许较大的分子(如血浆蛋白)穿过血管壁,从而增加了间质渗透压。但肿瘤最终无法形成自己的淋巴管,从而减少了组织液的有效流出,结果是肿瘤间质压力升高,导致血管内外之间的压力梯度降低,阻碍了大分子通过对流跨血管壁运输到肿瘤(图2B)。

 

 

图2肿瘤的间质压力对分子跨血管壁转运到肿瘤的影响

 

屏障3:穿过间质到达目标癌细胞

 

       一旦分子穿过血管壁进入肿瘤,它必须穿过间质到达目标肿瘤细胞。因为在整个实体瘤中间质压力几乎是均匀的,所以对流对实体瘤间质中的分子转运没有显著影响。此时,分子主要通过扩散而运动。小分子通过扩散快速地移动,大分子移动则较为缓慢(图3)。例如单克隆抗体之类的大分子(约150,000 d)可能需要几个月的时间才能均匀地扩散到整个大小为1cm的肿瘤上。肿瘤唯一具有足够的压力梯度以引起对流的部分是在肿瘤外围,流体(包括药物等分子)在此处强大的压力梯度驱动下从肿瘤中转运出来。除此之外,间质中也存在其他障碍(图3):基因改造的分子(例如抗体)可以与肿瘤间质结合,进一步阻碍转运;间质中的酶会降解某些药物和生物分子;在远离血管的肿瘤区域,由缺氧和乳酸引起的酸性环境可以使某些药物失活。

 

 

图3分子穿过间质到达目标癌细胞面临的障碍

 

       目前使用的一些治疗方法是通过调节实体瘤间质和血管压力来增强药物等分子的递送。例如,放疗可降低实体瘤中的间质压力和增加血流量,注入血管紧张素II可以调节肿瘤血管压力,最终提高药物等分子到达肿瘤的剂量。另外,抑制相关酶的活性也可以改善药物的传递。总而言之,实体肿瘤对于药物等分子的递送天然存在着强大复杂的障碍,这里讲述的只是冰山一角,我们需要不断地对实体瘤的分子运输屏障进行深入研究,才能发现原本有希望的药物的潜在问题。

 

 

 

 

参考文献:

1. Kuszyk BS, Corl FM, Franano FN,et al. Tumor transport physiology: implications for imaging and imaging-guided therapy. AJR, 2001, 177(4):747-753

2. Jain RK. 1995 Whitaker Lecture: delivery of molecules, particles, and cells to solid tumors. Ann

Biomed Eng 1996;24:457–473

 

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