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糖酵解途径与肿瘤的紧密联系

作者:香雪精准医疗--马苛

发布时间:2020-06-29

阅读:55

 

 

       在肿瘤组织中,最大的特点就是,尽管有充足的氧气供应,糖酵解在ATP的生产中仍然占据着主导地位,这种现象被称为Warburg效应。人们可能感觉很意外,与氧化磷酸化相比,产生相同数量的ATP需要消耗大概15倍于氧化磷酸化的葡萄糖,为什么肿瘤细胞不选择更为经济的方法来产生ATP,可能其中有一些原因使得肿瘤细胞倾向于利用糖酵解来生产ATP。现在有许多假说提出与解释这个现象,其中两种比较突出:一是通过消耗过多的葡萄糖,癌细胞可能改变肿瘤微环境中获得生长优势的正常细胞;二是在维持一个占主导地位的糖酵解过程中,癌细胞改变糖代谢的表达或功能可以促进肿瘤的发展。一些研究显示,抑制肿瘤糖酵解途径能够有效抑制肿瘤细胞的增殖甚至可以起到杀伤肿瘤细胞的作用。已糖激酶2(HK2)、磷酸果糖酶(PFK)、M2型丙酮激酶(PKM2)等糖酵解关键酶已经成为肿瘤标志物,它们的表达与活性可以影响肿瘤的糖酵解,进而影响肿瘤的增殖。

 

       肿瘤高表达HK2的原因仍不是很清楚,但很多肿瘤特别依赖HK2的现象表明,当对肿瘤细胞使用HK2选择性抑制剂时,肿瘤细胞几乎不会通过重新表达其他亚型来逃避抑制。氯尼达明是由意大利Angelini公司开发的一种选择性HK2抑制剂,目前用于肺癌、前列腺癌、乳腺癌和宫颈癌的治疗。

 

       PFK2的亚型PFKFB3在很多癌症中都有表达,并且PFKFB3几乎没有磷酸酶的活性。它的激酶活性受到控制癌症代谢的调控因子影响,如调节代谢水平的RAS和磷酸腺苷激活蛋白激酶等信号通路。有文献报道PFKFB3的小分子抑制剂能够抑制RAS突变的癌细胞生长。动物实验也发现靶向抑制PFKFB3的化合物能够降低F-2,6-BP的水平,并减缓移植瘤的生长,因此以该酶为靶点开发癌症的治疗药物越来越受到人们的关注。

 

       PK是另一种有可能成为靶点的具有亚型选择性的糖酵解酶,所有肿瘤细胞都表达PKM2。PKM2能够促进有氧糖酵解,研究也发现在小鼠移植瘤生长过程中PKM2也是高选择性表达。研究发现一些多肽配体能够选择性抑制PKM2,并促使生成低活性丙酮酸激酶,从而导致能量应激和培养的肿瘤细胞死亡。TT-232(CAP-232)是由Thallion Pharmaceuticals公司开发的以PKM2为靶点的抑制剂,有望用于多种实体瘤的治疗。

 

       肿瘤细胞能量代谢较正常细胞发生了异常,是一个复杂的过程,尤其糖代谢过程虽然已经有了大量研究,但是其中各关键点依然还有很多疑问亟待解决。此外,糖酵解酶的活性可能会受肿瘤微环境的影响而产生变化,对单一靶点的抑制可能不足以抑制肿瘤增殖,甚至可能引起耐药性,对多个糖酵解酶靶点的联合治疗值得特别重视。

 

参考文献:

1、Warburg O. On the origin of cancer cells [J] .Science,1965,123(3191):309.

2、H su PP , Sabatini DM.Cancer cell metabolism: Warburg and beyond[J].Cell 2008,134(6):703-707

3、MazurekS,BoschekCB,Hugo F,et al. Pyruvate kinase type M2 and its role in tumor growth and spreading[J].Semin Cancer Biol,2005,15(4) :300-308

4、 MazurekS. PyruvatekinasetypeM2: a key regulator of the metabolic budget system in tumor cells[J].Int J Biochem Cell Biol,2011,43( 7) :969-980

5、Gerweck, L.E., Vijayappa, S., and Kozin, S. (2006). Tumor pH controls the in vivo efficacy of weak acid and base chemotherapeutics. [J] Molecular cancer therapeutics 5:1275-1279.

 

 

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