原癌基因 Proto-oncogene

 

       进化过程中存在于正常细胞内的一类高度保守的DNA序列,在正常细胞的增殖、分化和胚胎发育过程中起重要调控作用的一类正常细胞基因,是细胞正常代谢所必需的。在生理状态下,它们不表达或只是有限制地表达,处于非激活状态,不具有致癌性。

 

      那么为什么要叫原癌基因呢？

 

      当原癌基因发生变化时，细胞会失控生长，从而导致癌症，此时称作原癌基因被激活，而这类变化后具有致癌作用的基因，称作癌基因（Oncogene）。所以，原癌基因跟癌变有没有关系就看它是否被激活（actived）了。

原癌基因的激活情况：

点突变      体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因，产生异常的基因产物。也可由于点突变使基因摆脱正常的调控而过度表达。Ras基因来自大鼠肉瘤(rat sarcoma)，其常见的点突变就发生在第12,13或61位的密码子。其结果是表达出生物学功能异常的单氨基酸突变的蛋白产物，致使细胞出现恶性表型。胰腺癌中检测到Ras基因突变的概率达90%[1]。

基因扩增  原癌基因受到干扰后,在DNA复制中通过不明机制变成多个拷贝,通过基因扩增而过度表达。导致基因产物增加、细胞功能紊乱,并发生恶性转化。HER2阳性乳腺癌名称的来源于其患者的HER2基因具有基因扩增突变。

染色体易位  基因在肿瘤细胞中常从染色体的正常位置转移到其它染色体的某个位置,即染色体易位。染色体易位可造成原癌基因附近区域的重排或融合,产生异常的蛋白而使细胞转化。Burkitt淋巴肉瘤的产生就与强启动子被易位到Myc基因附近而造成该基因异常表达有关系。

 

       除了以上举例的几个家族的原癌基因以外，目前报道过的原癌基因已经超过100条。如果把我们的身体想象成一辆汽车，原癌基因相当于汽车的油门，当油门被卡住失灵时，汽车将会失控疾走；而接下来我们要认识的抑癌基因就相当于这台汽车的制动系统。

 

抑癌基因 Tumor suppressor genes

 

        一类存在于正常细胞当中可以减缓细胞分裂，修复DNA错误或指示细胞凋亡的基因。 当抑癌基因无法正常工作时，细胞可能会失控生长，从而导致癌症。

 

        作为制动系统的抑癌基因，主要是这样工作的：

       维持染色体稳定性：染色体的畸变是产生癌细胞的分子遗传基础，抑癌基因可通过细胞周期检查点机制修复受损基因。 促进细胞分化与衰老：终末分化的细胞失去进一步分裂的能力，抑癌基因主导细胞的分化调控，通过分化抑制肿瘤的发展。 调控细胞增生：通过编码蛋白调控细胞生长的特异基因转录，关闭癌基因，抑制刺激细胞生长的因素。

       抑癌基因的失活

       由于制动系统失灵，导致机器不得不持续运行或者在失常运行的情况下不能得到制动，后果就可想而知了。所以说，相对于与原癌基因被激活，抑癌基因的失活可能导致更具灾难性的结果。

 

       同样是由于突变引起的功能异常，原癌基因可能因为一个单点突变就可以被激活，而抑癌基因的失活，需要两个等位基因均突变或缺失才会引起。这意味着，多数情况下这些失活的基因是纯合子，这就大大地增加了其遗传性。著名女演员，安吉丽娜朱莉的家族就是典型的抑癌基因失活导致遗传性乳腺癌。突变失活的这个基因称作BRCA1/2（Breast Cancer 1or2），在其功能正常时是重要的抑癌基因，而当其突变失活，携带者罹患乳腺癌的风险在60~85% [2]。

 

      目前科学家已从细胞中分离鉴定出大约100余种抑癌基因，最常见的如Rb、P53、APC、nm23等基因。Rb基因（视网膜母细胞瘤基因）是第一个分离获得的抑癌基因；野生型P53蛋白在基因修复中其重要作用，因其易突变且突变后广泛的恶性影响，P53基因为抑癌基因研究界的“明星”；APC基因在85%的结肠癌当中缺失或失活[3]；nm23基因编码的产物具有抑制肿瘤转移的功能。

 

       无论是原癌基因还是抑癌基因的突变都可能引起癌症的发生，而这些突变的多样性以及不确定性，是癌症研究与治疗的一大难点。不难看出即便是同样的癌症，患者之间的病因也千差万别，对应的治疗手段也因人而异。近年来关于精准医疗的研究发展迅速，作为目前国内TCR-T疗法的先驱，我司针对于实体瘤治疗的国内首个TCR-T项目TAEST16001的早期临床试验与3月19号成功启动，这是对于国内免疫治疗领域的一次里程式事件。相信随着医疗科研的发展，“癌症”这一可怕病痛将得到更好的治疗方案。

 

参考文献及网站：

1. 朱斌, 柳红, 朱广迎. 胰腺癌K-ras基因12密码子突变率的研究[J]. 徐州医学院学报, 1997(6):20-22.

2. Mehta A, Vasudevan S, Sharma SK, et al. Germline BRCA1 and BRCA2 deleterious mutations and variants of unknown clinical significance associated with breast/ovarian cancer:a report from North India[J]. Cancer Manag Res, 2018, 10: 6505-6516. 

3. 张丽娟, 魏万里, 王芳, et al. 抑癌基因APC综述[J]. 实用医技杂志, 2006, 13(8):1396-1397.

4.https://www.healthline.com/health/proto-oncogene

5.https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/genetics/genes-and-cancer/oncogenes-tumor-suppressor-genes.html