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“冷”、“热”肿瘤的应对治疗

作者:香雪生命科学研究中心-欧展华

发布时间:2019-07-10

阅读:260

 

       目前,在对抗肿瘤的战线上,依靠自身免疫系统来对抗肿瘤细胞的免疫治疗可谓热度上升得最快的治疗方式。因此,对肿瘤与自身免疫之间的研究也越来越重视。由于肿瘤的分类非常多,导致在治疗过程普遍存在个体差异,并不是每个人都会响应免疫治疗。常见的肿瘤分类有:按良恶性程度分4期,由体积小,不转移,到范围大,扩散广;按起源位置有胃癌,肺癌,肝癌等。而随着学术,分析方法以及机械的发展,科学家们得以更深入了解免疫与肿瘤的关系,并发现肿瘤在分类上,还有“冷热”之分。

 

什么是肿瘤

 

       肿瘤的“冷热”并不是指肿瘤细胞温度的高低,而是指肿瘤中心以及边界CD3+和CD8+T淋巴细胞的密度。根据两种细胞的含量以及分布,进行免疫评级,分为0到4级。免疫评分为0级的肿瘤,在中心和周边都没有CD3+和CD8+T淋巴细胞,称之为“冷”肿瘤。免疫评分为4级的肿瘤,在中心周边都存在高密度的CD3+和CD8+T淋巴细胞,称之为“热”肿瘤。因此,用冷热来形容肿瘤只是对肿瘤免疫评级的相对概念,而实际上根据肿瘤的这一免疫特征,还可细分出其他两种类型:一种是肿瘤边缘都存在大量CD3+和CD8+T淋巴细胞,但是这两种细胞无法浸润到肿瘤中心,称之为“排除型”;另一种是肿瘤中心与周边都存在CD3+和CD8+淋巴细胞,但是密度都不高,称之为“免疫抑制型”。

 

免疫治疗与免疫评级的相互关系

 

       免疫治疗与个体对肿瘤的基础免疫反应息息相关。肿瘤的恶劣之处在于人体免疫系统无法准确识别,他们会通过各种方式规避来自淋巴细胞的杀伤。免疫疗法主要方式正是提高淋巴细胞对肿瘤细胞的识别度,或解除肿瘤细胞对淋巴细胞免疫反应的限制等手段,通过自身淋巴细胞杀伤肿瘤细胞,达到清除肿瘤的目的。其中效应T细胞的活性是抗肿瘤反应的核心,当CD8+ T细胞识别肿瘤抗原后,能够通过释放大量细胞毒性因子来杀伤肿瘤细胞。研究表明,在未接受治疗之前,肿瘤的局部或者血液循环中已经存在对抗肿瘤的免疫反应,免疫反应的活跃程度与免疫评级相关。对于CD8+ T细胞含量高的“热”肿瘤,可以采用较为直接的手段,使用单药就能够激发出对肿瘤细胞的杀伤。如果是遇上CD8+ T细胞含量很低的“冷”肿瘤,则结合多种手段来治疗。在治疗之前,可以根据免疫评级来分析采取何种治疗手段。

 

“热”肿瘤的治疗

 

    “热”肿瘤已浸润大量的效应T细胞,因此靶向T细胞免疫疗法在对付该类肿瘤的时候效果突出, 已获得FDA批准的靶向药物PD-1和CTLA4能够与效应T细胞结合,并阻断由肿瘤细胞引起的T细胞凋亡,快速增值的效应T细胞就能有效地杀伤肿瘤细胞。该药物在治疗黑色素瘤,肺癌和肾癌方面有突出进展。但是这种疗法可行性是建立在一定水平浸润T细胞上,如果在治疗前肿瘤环境并没有产生效应T细胞,该疗法很难起到有效作用。也就是说,该疗法只能在“热”肿瘤和“免疫抑制型”的肿瘤才会产生治疗效果。

 

“排除型”和“免疫抑制型”的治疗

 

    “排除型”肿瘤周围含有CD8+ T细胞,说明体内已经产生了一定程度上的免疫反应,但是T细胞无法浸润到肿瘤内部,这种现象可能会由多种原因造成。一种是肿瘤内部缺少了T细胞的聚集因子。肿瘤细胞的突变可能会改变了这些因子的表达,使得T细胞无法在肿瘤内部聚集。已发现T细胞转运催化因子CXCL9, CXCL10, CXCL11, CCL2和CCL5等等,表明都能有效的招募更多的T细胞。另一种可能是肿瘤的突变造成一种物理和生理的组织屏障,肿瘤的血管网络和周质蛋白表达会发生很大程度的改变,这种改变都有可能是使得T细胞的转移变得更加困难。针对这种情况,需先进行血管网络正常化,让T细胞能够浸润到肿瘤内部,再联合靶向T细胞免疫疗法共同治疗

 

      在“免疫抑制型”肿瘤的情况下,免疫反应已经发生,并进入到肿瘤内部,但是免疫浸润程度低,说明虽然没有组织阻隔,但是整个组织普遍存在着对免疫反应的抑制作用。目前所发现IL-10和TGFβ,是两种最主要的阻碍抗癌免疫反应可溶性因子,他们能够阻碍树突状细胞分化,转移和表达,对T细胞免疫反应有重大影响。在对抗“免疫抑制型”肿瘤时,需要把IL-10和TGFβ抑制剂和T细胞免疫疗法联合使用。

 

“冷”肿瘤的治疗

 

    “冷”肿瘤是最为难以对付的一种肿瘤。因自身免疫反应水平非常低或根本没有,单一的免疫疗法很难起效,同时也可能存在“排除型”和“免疫抑制型”的问题。要治疗“冷”肿瘤需要克服免疫反应抑制问题,也可能要解决肿瘤细胞微环境问题,同时还要提高对T细胞的刺激信号,需要多种疗法共同使用。虽然治疗的方向随着认知的进步越来越多,但多数都存在不同程度上的缺陷和不足。像是传统的放疗与化疗都是抑制和杀伤肿瘤细胞生长的主要手段。现在有研究表示,两种疗法在某程度上也能够提高T细胞免疫反应,有望与靶向治疗组合成联合治疗方案,但同时放疗和化疗对宿主自身损伤也较大。又例如CAR-T疗法,它是目前一个新兴的热点疗法,能够把“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤,但是单一的CAR-T疗法难以起到治疗效果;以及现阶段科学家们都在研究的肿瘤疫苗,加入体内后克服免疫抑制状态,激活自身免疫反应,但在临床表现差强人意。而且多种药物和疗法的共同使用将会大大提高宿主副作用的影响,所以在治疗前都需要审评估治疗方案。总而言之,普遍的治疗思路,就是想办法把“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤,结合不同的方法联合治疗。

 

      与传统疾病不同,癌症存在着巨大的个体化差异,现阶段很难找到一种解决所有问题的治疗方法,所以差异化治疗越来越受到重视。在患者确诊时以及治疗的初期,对癌症的定位,详细准确的生理数据以及治疗方案的确立显得尤为重要。肿瘤的冷热分类,也就是肿瘤的免疫评级,能够帮助我们在面对肿瘤时,选择采取何种治疗方案,何类治疗组合,如何优化治疗过程提供一个更为先进的指标,为患者争取宝贵的时间和减少非必要苦楚。

 

Galon and Bruni, (2019). Approaches to treatimmune hot, altered and cold tumourswith combination immunotherapies. Nature Reviews Drug Discovery, 

 

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