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癌症与免疫

作者:香雪生命科学研究中心--李振娟

发布时间:2018-11-27

阅读:548

 

       癌症往往会唤起灵魂深处的害怕、悲伤与愤怒。癌症让很多人失去亲朋好友或挚爱,也让癌症幸存者经历了身体与心理的双重折磨。癌症是一种可怕的疾病,肿瘤对于我们身体而言是“异己”细胞,正常情况下,初期的肿瘤细胞是可以被免疫系统识别并消灭的。但是当肿瘤发展到一定程度,将损耗并扰乱人体的免疫系统,衰退的免疫系统失去杀伤“异己”细胞的能力,狡猾的癌细胞得以侵犯更多领地。因此,了解整个癌症的免疫学过程,能够帮助科学家寻找提高免疫系统攻击能力的方法,从而发现更加有效的药物或者组合疗法。

 

       癌症免疫疗法这一概念自1990年以来一直存在,最初由于对免疫系统知之甚少而被卡在角落中无法前行。PD-L1蛋白的发现,使免疫治疗癌症重燃希望。2016年世界著名医药杂志《细胞》发表了一篇重量级文章即《当癌症遇到免疫学:癌症-免疫循环》,该文章由美国基因泰克公司负责癌症免疫治疗的华裔科学家Daniel Chen博士与Mellman博士撰写。这篇高级科普介绍了整个癌症免疫循环的过程,让许多免疫治疗领域的科学家从中得到启发,推动免疫治疗快速发展。

 

       人体免疫系统针对癌细胞表面异己抗原的反应是一个自我推动的正反馈过程,并且由于应答过程中的刺激因子不断积累,将会进一步增强并扩大针对癌细胞的免疫应答。Mellman博士和Daniel Chen博士将其命名为“癌症-免疫循环” (Cancer-Immunity Cycle)。癌症-免疫循环的概念自发表以来已被引用600多次。在该概念中,癌细胞与免疫系统之间的相互应答被划分为七个步骤。

 

步骤一:癌细胞释放“异己”抗原肽。

 

步骤二:抗原递呈细胞吞噬降解“异己”抗原肽,并以抗原肽-主要组织相容性复合物的形式递呈在表面。

 

步骤三:处于淋巴结区域的T细胞识别异己抗原肽复合物,引发T细胞活化。

 

步骤四:活化的T细胞趋向运输至肿瘤部位。

 

步骤五:T细胞侵润肿瘤组织。

 

步骤六:T细胞识别并结合癌细胞表面的“异己”抗原肽,活化并攻击癌细胞。

 

步骤七:肿瘤组织中特异性T细胞通过释放穿孔素、颗粒酶等杀伤性细胞因子或者通过Fas、Fas-L途径杀伤癌细胞。

 

       一旦癌细胞被杀死,相关癌抗原被释放,这个循环又将重新开始。也就是说,每一次的免疫循环,理论上会进一步增强免疫系统对癌细胞的识别与攻击。但是,在癌症-免疫循环过程中还包括诸多抑制性因素能够阻止或者抑制T细胞免疫应答,导致T细胞无能或者衰竭。例如癌细胞改变或者降低自身表面HLA-I类分子的表达进而逃避T细胞的识别;抑制性调节T细胞的负反馈调节;肿瘤的发生发展扰乱TCR-CD3复合物的正常结构进而影响T细胞的活化起始;肿瘤微环境中的免疫代谢物,如重要的酶或受体,影响T细胞的正常功能;癌细胞和T细胞通过免疫检查点,控制T细胞的激活程度。

 

       如果癌症-免疫循环中任何一个步骤发生问题,都有可能降低甚至抑制免疫细胞清除癌细胞的能力,肿瘤则得以继续发展。因此,了解整个“癌症-免疫循环”每一步骤中的激动和抑制因素,包括免疫系统自身和癌细胞产生的因素,并针对该循环过程中的影响因素设计免疫治疗方案,使得该循环可以有效进行,保持人体免疫系统处于有效工作状态,才可以实现防癌、治癌。例如,肿瘤微环境中,癌细胞过度表达吲哚-2,3双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO),IDO负责将色氨酸代谢为N-甲酰基-犬尿氨酸(Kynurenine, Kyn),使肿瘤微环境中的色氨酸浓度降低,然而T细胞对色氨酸低浓度非常敏感,导致T细胞功能低下。通过研究利用IDO抑制剂阻断对色氨酸的代谢,结合其它免疫疗法,有希望提高效应T细胞的杀伤能力。此外,由于人体自然状态的T细胞亲和力弱,且癌细胞表面低表达MHC-I类分子,使免疫系统无法彻底清除肿瘤细胞。久而久之,免疫系统会对癌细胞产生一定程度的耐受,一旦癌细胞突破这种耐受,免疫系统就会败下阵来。因此,T细胞过继免疫治疗中的TCR-T技术通过人为改造T细胞表面受体,使其成为一个更加“专业”、针对性更强的T细胞受体。

 

       另外,目前很热门的检查点抑制剂产品,如针对PD-1的抗体,可有效阻断癌细胞对T细胞的抑制,且展现良好的抗癌作用,有力地证明了“癌症-免疫循环”这一理论。此外,CTLA-4同样作用于打破癌症细胞对免疫细胞的抑制,只是作用于“癌症-免疫循环”中不同位置的靶点。因此,将 PD-1抗体和 CTLA4 抗体联合使用将会达到 1+1>2的效果。

 

    “癌症-免疫循环”现在已经成为癌症免疫治疗研究界中的主要理论框架,我们按照这样一个理论去研发,一定还会有更多有效的免疫抗体产生,也会研发出更多有效的联合治疗方案。我们期待免疫疗法在肿瘤领域的快车道上不断取得突破性进展,并且有理由相信免疫疗法将在与癌症的斗争中获胜。

 

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