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PD-1和PD-L1--肿瘤免疫的狼与狈

作者:香雪生命科学研究中心--马苛

发布时间:2018-11-12

阅读:476

 

        2018年10月1日,北京时间17时30分许,美国免疫学家詹姆斯·艾利森(James P Alison)和日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo)因为在肿瘤免疫领域做出的贡献,分别荣获 2018 年诺贝尔生理学奖及医学奖。

 

        詹姆斯·艾利森(James P. Allison)是美国著名免疫学家,被认为是分离出T细胞抗原(T-cell antigen)复合物蛋白的第一人,他同时发现,如果可以暂时抑制T细胞表面表达的CTLA-4这一免疫系统“分子刹车”的活性,就能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性,从而缩小肿瘤的体积。

 

        本庶佑(Tasuku Honjo)是日本免疫学家,美国国家科学院外籍院士,日本学士院会员。1992年,本庶首先鉴定出PD-1为活化T淋巴细胞上的诱导型基因,这一发现为阻断PD-1以增强癌症免疫治疗原理做出了重大贡献,曾在2013年被《Science》评为该年度十大科学突破之首。

 

       提到PD-1就不得不提PD-L1,它是由现任美国耶鲁大学医学院免疫生物学和医学系教授、耶鲁癌症中心肿瘤免疫学主任的中国科学家陈列平教授于1999年发现的,今天我们就来聊聊PD-1和PD-L1在肿瘤免疫治疗中的作用机理。

 

       PD-1就是 Programmed Death-1的简称,一种细胞膜蛋白受体,调节免疫细胞功能的一个关键哨所。PD-L1是肿瘤细胞膜上的一种蛋白分子,能够与PD-1结合,它们之间的特殊功能,多年来医学界一直迷糊不解。近年来发现一旦肿瘤细胞膜上出现了PD-L1,机体的免疫系统似乎就不那么灵了,换句话来说就是身体的免疫细胞侦测不了肿瘤细胞了,如此,肿瘤细胞就可以肆无忌惮,无忧无虑的生长了,这样病人的癌症便会扩展。肿瘤就是我们机体的细胞发生变异而无限制地增殖,如果我们机体的免疫功能正常的话,免疫细胞就可以清楚识别肿瘤细胞。但是,如果肿瘤细胞能够抵御或者迷惑机体的免疫细胞,那肿瘤就会迅速增大。如果把肿瘤细胞比作一个舞剑高手,舞起剑来刀枪不入,水泼不进,那么他手里的剑就是PD-L1,而夺过他手中的剑就等于废其武功,高手也成了平庸之流。因此,PD-1抗体就是科学家们专门针对肿瘤细胞的这种特点而设计的一种新型抗癌药,它能阻止PD-1与PD-L1结合,从而使肿瘤细胞失去了护身符,无法隐藏自己而暴露在免疫细胞面前,从而被淋巴细胞消灭掉。PD-1抗体可以作用在人体不同组织器官的瘤种中,也就是说PD-1抗体是一种广谱的,不局限于某一类肿瘤的抗癌药物,目前临床试验中已经包括肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、皮肤癌和脑肿瘤等。

 

       肿瘤特异性细胞毒性T细胞到达肿瘤部位后,通过TCR(T细胞受体)识别肿瘤细胞,释放INF-γ(干扰素γ)以及TNF-a(肿瘤坏死因子)等杀伤肿瘤细胞。

 

      CTLA-4(cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4,细胞毒性T淋巴细胞相关抗-4)是参与激活或抑制T细胞免疫反应的重要分子,与PD-1都属于抑制性免疫受体,但CTLA-4主要在淋巴结内T细胞活化的阶段发挥作用,而PD-1则是在T细胞的效应阶段发挥作用。因此PD-1抑制性抗体的抗瘤活性有可能优于CTLA-4抑制性抗体,且副作用更小。

 

      随着科学技术的不断发展,人类对于肿瘤发病机理认知也会不断刷新,从而会有越来越多的治疗手段不断推陈出新,在这场与肿瘤的博弈中,相信我们会取得最终的胜利。

 

 

 

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