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细胞免疫治疗史上的“小确幸”

作者:香雪生命科学研究中心--张海霞

发布时间:2018-09-10

阅读:930

 

 

       癌症,这种非常古老的疾病,从有记录开始,已经伴随人类4000多年了。近些年来,癌症的发病率逐年上升。目前在中国,每6分钟就有一人被确诊为癌症。虽然,各种治疗方法包括手术切除、放化疗、靶向治疗等不断改进升级,它仍像幽灵一般死死地纠缠着人类,每年吞噬数百万人的生命。就在大家忧心忡忡,感觉前路未卜之时,个性化细胞免疫疗法异军突起,颠覆了整个肿瘤治疗领域,成为点燃医药产业的一把烈火,给广大癌症患者带来了新的希望。然而,就像历史上所有伟大的事业一样,细胞免疫治疗的成功也并非一蹴而就。它从诞生到广为人知,跌宕起伏的历程中充满了坎坷和曲折、幸运和希望。下面列举它的三个小故事,我们一起来体验一下它书写的传奇。

 

      67号病人与IL-2

 

      1968年,作为细胞免疫治疗创始人之一的Steven Rosenberg医生遇到了一个极其罕见的病例:一个患有晚期消化道癌的患者经过自发缓解过程痊愈了!这对Steven Rosenberg医生来说是一种巨大的冲击,好像魔法一样。他坚信人体免疫反应能够对抗肿瘤,并因此迷上了癌症及免疫学。他认为,在所有从外周血提取的T细胞中,总有那么几个能够识别肿瘤细胞。如果能够扩增这类细胞的话,将可能有效的攻击肿瘤细胞。恰好此时Robert Gallo实验室发现IL-2能刺激T细胞的增殖。于是,Steven Rosenberg使用 IL-2刺激过的T细胞或直接给患者体内注射IL-2两种策略治疗肿瘤患者。遗憾的是,治疗不但没有成功,甚至把每位接受治疗的患者都送进了ICU。即便如此,Steven Rosenberg并没有放弃,他不断的尝试,不断的失败,直到遇到了第67位病人Linda Taylor,一位黑色素瘤患者。Steven Rosenberg给Linda Taylor体内回输T细胞,同时使用IL-2。奇迹发生了,Linda Taylor被治愈了,到现在依然还活着[1]。Taylor及其他一些人的治疗成功,使Steven Rosenberg和IL-2疗法登上了各大新闻头条。虽然后来发现,IL-2疗法只对很少一部分黑色素瘤以及肾癌患者有效,但细胞免疫疗法从此进入了公众视野,正式登上人类攻克癌症的历史舞台。

 

       Emily Whitehead与CAR-T治疗

 

       1996年,细胞免疫治疗的另一位创始人Carl June的妻子被诊断患有卵巢癌。June坚信免疫疗法的威力,并使用免疫疗法治疗他的妻子。但不幸的是,他的努力并没有缓解他妻子的病情。在妻子去世后,他前往宾夕法尼亚大学,全身心的投入到肿瘤免疫疗法的研究中,希望未来能够成功救助那些濒死的癌症病人。2010年,5岁的Emily Whitehead被诊断患有急性淋巴细胞性白血病。经过反复化疗后,她的病情依然迅速恶化,医生束手无策,只好建议她参加June团队最新的CD19 CAR-T免疫疗法临床试验。虽然June团队此前已经治疗过三名白血管患者[2-3],但儿童患者对CAR-T疗法的效果如何却无法预测。但如果不尝试,小Emily大概只有几个月的生命了。2012年,Emily成为第一个接受细胞免疫疗法的儿科患者。在医生向Emily体内输入CAR-T细胞后,Emily突然开始发烧,医院迅速召集医生集体会诊。虽然大家很清楚Emily的病情是由输入的T细胞导致的,但不清楚她的体内到底发生了什么。此时,June的医护团队对Emily进行血液检查后发现她体内IL-6高出正常值近1000倍,这可能是导致Emily病情如此严重的原因。幸运的是,June知道如何应对这种状况。他女儿因患有类风湿正在使用一款IL-6的抑制剂tocilizumab。虽然tocilizumab从来没有被用于癌症治疗,但大家决定试一试。在使用了tocilizumab之后,奇迹发生了,Emily的病情在几个小时之内迅速缓解。3周之后,Emily的白血病灶完全消失了,一直到现在都没有复发。Emily的成功治愈使June和CAR-T疗法成为肿瘤治疗领域一颗最闪亮的新星,期待已久的癌症患者们终于看到了生的希望。自此,越来越多的科研人员和源源不断的资本涌入到这个领域,细胞免疫治疗进入蓬勃发展的历史时期。

 

      10号病人与TET2

 

      在使用CD19 CAR-T治愈白血病患者的众多案例中,有一位78岁老人的经历非常传奇,我们称他为10号患者。他患有晚期慢性淋巴细胞性白血病,共经历了两次自体CAR-T细胞回输,但这两次回输并没有立即缓解他的病情。奇怪的是,在距离第二次回输过去两个月后,他突然发生了由T细胞引起的严重的副反应。更加奇怪的是,这次反应过后他体内的白血病细胞就奇迹般的消失了!研究人员分析他体内的CAR-T细胞时发现,94%的CAR-T细胞竟然都是来自于同一个T细胞的后代。这与其他所有经CAR-T治愈的白血病患者都不同。在大多数被治愈的患者体内,输入的CAR-T细胞就像一支军队,虽然每个T细胞战士都握着能够杀死肿瘤细胞的长矛CD19-CAR,但每个战士的长相身高能力等等都是不同的。而10号患者体内的CAR-T细胞大军,每个T细胞战士都是长得一模一样,都是由一个战士克隆得来的。进一步分析发现,10号患者体内的CAR-T细胞战士,CD19-CAR随机整合时,碰巧整合到TET2基因中,使TET2基因的功能被破坏。正常情况下,TET2控制着血细胞的形成,避免它们过度增殖。TET2功能降低后,原本寿命很短的效应型CAR-T细胞(攻击几个肿瘤细胞后就累死了)摇身一变成了既能杀死肿瘤细胞又能长生不死的圣斗士——记忆型CAR-T细胞,只要一遇到肿瘤细胞,就迅速增殖,产生大量的CAR-T细胞去攻击肿瘤细胞,直至把肿瘤细胞消灭的干干净净。随后,CAR-T细胞大军精兵减员,只留下几个侦察兵在体内巡逻,严密监视敌情,防止肿瘤复发[4]这就意味着,由单一CAR-T细胞所产生的后代就足以有效治疗晚期血液瘤!目前,虽然细胞免疫疗法能够挽救晚期白血病患者的生命,但动辄几十万美元的天价治疗费用,却让绝大多数患者望而却步。倘若这一案例能够得到更多临床试验的重复,无疑将大大缩短T细胞的制备流程,降低患者的治疗成本,为这一昂贵的疗法带来革命。

 

       虽然,细胞免疫疗法在血液肿瘤领域取得了巨大成功,但对于整个严峻的肿瘤形势而言,还只是冰山一角。未来还有更多、更大的困难等着我们去攻克。我们期待细胞免疫治疗的科学家们继续踌躇满志、奋力前行,创造更多的传奇,书写人类攻克癌症的历史!

 

 

 

参考文献:

 

[1]. NewEngland Journal of Medicine.313:1485-1492,1985.

 

[2]. NewEngland Journal of Medicine.365(8):752-733.

 

[3]. Science Translation Medicine.3(95):95ra73,2011.

 

[4]. Nature. 558(7709):307-312,2018.

 

 

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