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肿瘤微环境与免疫治疗(二)

作者:香雪生命科学研究中心---战凯

发布时间:2018-08-06

阅读:945

       人类的生存需要食物和水,植物生长需要营养丰富的土壤,同样的,让大家闻之色变的肿瘤同样需要事宜的生长环境。肿瘤细胞周围的组织、免疫细胞、血管和细胞外基质共同形成的“肿瘤微环境”,能“帮助”肿瘤更快地进行增殖和进一步“侵略”外围组织。缺少土壤和水源,植物就会枯死,那么如果抑制肿瘤微环境,是不是也可以阻止肿瘤的生长呢?

   什么是肿瘤微环境?

 肿瘤微环境(Tumor microenvironmentTME错综复杂,简单概括,基本由血管,髓源性抑制细胞(MDSC),APC,淋巴细胞,嗜中性粒细胞,肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和成纤维细胞,以及细胞外基质,可溶性因子(如细胞因子和生长因子)组成,而这些元素一定程度上都可阻碍人类抗肿瘤免疫应答。简单点讲,肿瘤微环境就像是肿瘤细胞给自己筑就了一个“进可攻退可守的堡垒”,想尽一切办法逃避阻碍人体免疫细胞的绞杀!

       肿瘤微环境一直是现代肿瘤生物学的一个关键和核心的问题,近年来由于肿瘤细胞学和分子生物学的进展,人们对于肿瘤和环境的相互关系有了更加深入的了解。而近些年肿瘤免疫疗法同样异军突起,但在这期间,肿瘤微环境给免疫治疗带来的屏障也已成为不可忽视的问题。

    肿瘤微环境如何影响肿瘤免疫治疗?

一个成型的肿瘤是一个复杂的组织,而在这复杂的组织结构中,TME就像是肿瘤细胞给自己筑就的 “堡垒”,一层又一层的屏蔽和阻碍着人体自身免疫细胞的攻击,总结来看,其拮抗人类免疫系统的机制主要包括以下几点:

(1)TME肿瘤细胞上某些抑制免疫细胞(尤其是T细胞)应答的蛋白异常表达,可能会促使TME内肿瘤的生长和逃逸自身免疫免疫反应;

(2)生物屏障对肿瘤组织的包裹可导致免疫细胞迁移进肿瘤部位的数量不足;

(3)有限的抗原特异性T细胞群短暂激活或耗竭而未能及时抑制肿瘤生长;

(4)由于TME的作用,肿瘤抗原向引流淋巴结释放不足,淋巴组织内直接或间接抗原递呈量少,导致缺乏T细胞的致敏反应。

       众所周知,最近CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病的临床试验显示出了令人惊艳的疗效,完全缓解率近90%。然而,尝试用CAR-T治疗实体瘤的效果一直不太理想。虽然实验证明CAR-T在体外可有效裂解肿瘤细胞,那么CAR-T无法在体内实体瘤中发挥作用的原因之一可能是T细胞不能穿透TME的屏障,并且有数据表明TME在阻止T细胞进入肿瘤的同时,也能够迅速降低T细胞浸润肿瘤的活性。打个比方,CAR-T就像是在街道上24小时巡逻的“警察”,而非实体肿瘤(如白血病)的癌细胞像是一直在街上游荡作案的“罪犯”,只要二者相遇,罪犯一定会被消灭;但拥有TME的实体肿瘤则不同,他们有自己的“堡垒”当据点,“警察”无法轻易攻克,只能在外围放枪,自然伤害不到“堡垒”内部的“首脑”了。

    如何突破肿瘤微环境对免疫治疗的拮抗?

       PD-L1是肿瘤细胞利用TME拮抗人类免疫系统的一大“法宝”。 有数据表明,PD-L1在很多肿瘤细胞上的表达可大幅增加,而其配体PD-1主要表达于活化的T细胞表面,PD-L1与T细胞上PD-1结合抑制了T细胞的活化并诱导使其凋亡。换句话说,肿瘤细胞可以表达PD-L1抑制T细胞浸润肿瘤,导致机体抗肿瘤作用失效。如今,针对这一问题的PD-1类蛋白药物已经上市,与肿瘤免疫疗法连用,即可在肿瘤细胞使用自己的“法宝”前将其毁掉,其应用前景值得期待。

       另一个角度,与抑制机体免疫反应的PD-1相对的,以CD40/CD40配体(CD40L)为代表的可促进免疫应答类药物的研究也有突破性进展。CD40表达于B细胞,单核细胞和树突状细胞(DC),CD40L主要表达于活化的T细胞和血小板。通过CD40激活T细胞的抗原递呈能力(我把描述简化了!)并诱导共刺激(这个能写得科普一些吗?),从而加强T细胞的致敏反应。也就是说,PD-1类药物是毁掉了肿瘤细胞对抗机体免疫的武器,那么CD40类药物就是在给人类免疫系统自己装备的武器升级了!模拟CD40L与CD40结合的抗体已被开发,在体外和体内都可以激活免疫反应;此外,这类抗体已进入临床试验并显示出了充满前景的结果。

当然,克服肿瘤微环境的方式还有很多,如正在悄然兴起的高亲和力性TCR-T疗法就已崭露头角,增强TCR与其抗原pMHC的亲和力,可以有效克服T细胞群短暂激活而达不到治疗效果等问题。相信不久的将来,肿瘤治疗领域必会迎来更大的突破!

 

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