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肿瘤微环境与细胞免疫治疗

作者:香雪生命科学研究中心---陈思铭

发布时间:2018-06-19

阅读:809

一.实体瘤治疗的挑战:肿瘤微环境

 

       攻克肿瘤一直是人类的梦想。2013年,在Science杂志评选的年度10大科学突破排行榜中,肿瘤免疫治疗高居榜首,基于肿瘤免疫治疗理论产生了细胞免疫疗法。2017年FDA相继批准了两款嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法,即通过回输修饰的细胞毒性T细胞(CTL)来杀伤肿瘤。处于研发阶段的还有肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法和TCR基因工程T细胞(TCR-T)疗法等。CAR-T临床试验在血液瘤,比如在治疗B细胞淋巴瘤中取得了极显著的疗效,大大鼓舞了人心。但需要注意的是,CAR-T疗法对实体瘤的效果甚微,而实体瘤与血癌等非实体瘤显著的区别之一在于肿瘤微环境。

       要使免疫细胞能成功杀伤肿瘤,需具备如下要素,一是高效地识别肿瘤抗原,这是CAR-T和TCR-T公司研发的焦点;二是克服免疫逃逸,这是耳熟能详的免疫检查点抑制剂PD-1、PD-L1、CTLA-4抗体的出发点;三是克服肿瘤微环境抑制,虽然在血液瘤中问题不大,却是实体瘤免疫治疗的难点。

 

二.保护肿瘤成长的土壤

 

       肿瘤微环境在实体瘤组织中主要是由血管、淋巴管、基质细胞(包括成纤维细胞、免疫细胞、脂肪细胞)和细胞外基质等成分组成,通过与肿瘤细胞之间的相互作用促进肿瘤的增殖、侵袭、迁移及新生血管的形成。事实上,低氧、低pH值、炎症以及血管构成的微环境不仅形成了阻碍CTL渗入肿瘤的物理屏障,还可通过上调抑制信号来发挥免疫抑制作用,就像保护“种子”生长的“土壤”。

       一方面,肿瘤在机体免疫系统的压力下,利用自己的高突变性,下调与免疫识别和攻击相关的蛋白分子的表达,得以发生免疫逃逸。比如下调肿瘤抗原和MHC I类分子的表达,降低CTL对肿瘤细胞的识别;又比如表达免疫检查点的抑制性共刺激分子B7-H1(PD-L1)等,与CTL的抑制性受体结合,导致CTL耐受或功能衰竭;肿瘤也可高表达FasL,与CTL表面的Fas 结合激活凋亡信号途径,造成CTL死亡。

       另一方面,肿瘤通过表达抑制分子或是诱导抑制细胞的分化和浸润,建立起免疫抑制微环境。肿瘤分泌的TGF-β、IL-10、IDO、VEGF等分子可以抑制抗原提呈,从而抑制CTL的活化、增殖、分化和效应功能。而在基质中,癌症相关成纤维细胞(CAFs)通过释放双向调节素(AREG),维持癌细胞恶性生长、获得性耐药和远处转移。抑制性免疫细胞也能起到免疫抑制的作用,比如调节性T细胞(Treg)能通过多种直接或间接的机制来抑制CTL的反应和功能。又比如髓来源抑制细胞(MDSC)会随着肿瘤的发展会大量聚集在肿瘤部位,造成抑制NK、NKT、CD4+ T细胞和CTL的细胞毒作用。另外,M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM),是一种肿瘤组织浸润炎症细胞的主要成分,具有促进肿瘤生长、转移、血管生成和免疫抑制的作用。这些肿瘤微环境中的抑制分子和细胞都对回输的CTL在肿瘤周围有效存活扩散、复制扩增、发挥效力构成负面影响,大大地增加了实体瘤治疗的难度。

 

三.肿瘤微环境研究展望

 

       以前大部分癌症治疗只着重于肿瘤细胞本身,当认识到肿瘤微环境的重要性之后,治疗理念正在逐渐转变。近年来,针对肿瘤的免疫抑制情况,虽然免疫检查点抑制剂在临床上有着出色的表现,但还远远不能真正的逆转病人的肿瘤进展,尤其是在实体瘤的肿瘤抑制微环境里,疗效更为有限。

       一些联合治疗的研究思路正在被尝试中,比如靶向药物和细胞治疗的联合。靶向对象可以是包含肿瘤免疫抑制群体,抑制性基质细胞,细胞因子网络以及免疫检查点信号。通过同时靶向不同的标靶,药物的联合治疗乃得以重塑肿瘤微环境以提高细胞治疗功效。

      另外,肿瘤的异质性决定不同类型肿瘤所处微环境也会有不同,比如肝癌与乳腺癌、前列腺癌等肿瘤微环境就不一样,而且,科学家们也发现原发癌与转移癌的肿瘤微环境也不尽相同。随着精准医疗的发展,比如二代测序和分子影像技术的应用,可帮助研究者深入了解微环境免疫表型与肿瘤进展之间的关系,有助于更好的对免疫治疗做出更适当的反应,确实实现精准的临床用药。

在攻克实体瘤的路上,新的希望一直伴随着我们勇往前行。

 

 

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